Właściwości farmakokinetyczne leku Sidretella 20

Produkt leczniczy Sidretella 20 zawiera 0,02 mg etynyloestradiolu i 3 mg drospirenonu w postaci tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu.¹

Farmakokinetyka drospirenonu

Wchłanianie

Drospirenon po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie tej substancji czynnej w surowicy wynosi około 38 ng/ml i jest osiągane po około 1-2 godzinach od jednorazowego przyjęcia dawki. Biodostępność drospirenonu zawiera się w przedziale 76-85%. Istotnym aspektem jest fakt, że równoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność tej substancji czynnej.²

Dystrybucja

Po podaniu doustnym obserwuje się zmniejszanie stężenia drospirenonu w surowicy. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 31 godzin. W krążeniu ogólnoustrojowym drospirenon wiąże się przede wszystkim z albuminami surowicy. Charakterystyczną cechą jest brak wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) oraz globuliną wiążącą kortykoidy (CBG). Tylko 3-5% całkowitego stężenia tej substancji czynnej w surowicy występuje w postaci wolnej. Warto podkreślić, że zwiększenie aktywności SHBG indukowane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie drospirenonu przez białka surowicy. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.³

Metabolizm

Drospirenon po podaniu doustnym jest w znacznym stopniu metabolizowany. Główne metabolity obecne w osoczu to pochodna kwasowa drospirenonu (powstająca wskutek przerwania pierścienia laktonowego) oraz 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu (uzyskiwany poprzez redukcję i następnie sulfatację). Dodatkowo drospirenon podlega metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez enzym CYP3A4. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon w stopniu niewielkim do umiarkowanego hamuje aktywność enzymów cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Eliminacja

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Substancja w postaci niezmienionej jest wydalana jedynie w ilościach śladowych. Metabolity drospirenonu są eliminowane głównie z kałem i moczem, a wskaźnik wydalania wynosi około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów zarówno z moczem, jak i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny

W trakcie cyklu leczenia maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 70 ng/ml po około 8 dniach terapii. Stężenie drospirenonu w surowicy zwiększa się około 3-krotnie ze względu na współczynnik okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz przerwę w dawkowaniu.⁶

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLCR: 50-80 ml/min) jest porównywalne ze stężeniem u kobiet z prawidłową czynnością nerek. U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR: 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu jest średnio o 37% większe w porównaniu z kobietami z prawidłową funkcją nerek. Istotne jest, że leczenie drospirenonem jest dobrze tolerowane zarówno przez pacjentki z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Terapia ta nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniach z zastosowaniem dawki pojedynczej wykazano, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby był o około 50% mniejszy w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Co istotne, obserwowane zmniejszenie klirensu drospirenonu u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie przekładało się na zauważalną różnicę w stężeniu potasu w surowicy. Nawet u pacjentów z cukrzycą, którym równocześnie podawano spironolakton (dwa czynniki predysponujące do hiperkaliemii), nie obserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej górnej granicy normy. Na podstawie tych danych można wnioskować, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha).⁸

Grupy etniczne

W przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce drospirenonu lub etynyloestradiolu pomiędzy kobietami pochodzenia japońskiego a kobietami rasy kaukaskiej.⁹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie

Etynyloestradiol podany doustnie charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w surowicy, wynoszące około 33 pg/ml, osiągane jest w ciągu 1-2 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej. Bezwzględna biodostępność etynyloestradiolu wynosi około 60%, co wynika z efektu pierwszego przejścia oraz zjawiska koniugacji przed wniknięciem substancji do krążenia ogólnoustrojowego. Równoczesne spożycie pokarmu zmniejsza biodostępność etynyloestradiolu u około 25% badanych uczestniczek, podczas gdy u pozostałych nie obserwowano takiej zmiany.¹⁰

Dystrybucja

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy ulega zmniejszeniu w dwóch fazach. W fazie eliminacji okres półtrwania wynosi około 24 godziny. Około 98,5% etynyloestradiolu podlega silnemu, nieswoistemu wiązaniu przez albuminę i indukuje zwiększenie stężenia SHBG (globuliny wiążącej hormony płciowe) oraz CBG (globuliny wiążącej kortykoidy) w surowicy. Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg.¹¹

Metabolizm

Etynyloestradiol w znacznym stopniu ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, jednak powstaje również wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, występujących zarówno w postaci wolnej, jak i sprzężonej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu w surowicy wynosi około 5 ml/min/kg. W badaniach in vitro wykazano, że etynyloestradiol jest odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2, a także nieodwracalnym inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2.¹²

Eliminacja

Etynyloestradiol w postaci niezmienionej nie jest w istotnym stopniu wydalany z organizmu. Metabolity etynyloestradiolu są eliminowane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania w fazie eliminacji dla metabolitów wynosi około 1 dzień.¹³

Stan stacjonarny

Stan stacjonarny etynyloestradiolu osiągany jest w drugiej połowie cyklu leczenia. W tym stanie stężenie substancji w surowicy zwiększa się o czynnik około 2,0-2,3 w porównaniu do stężenia początkowego.¹⁴

Porównanie parametrów farmakokinetycznych substancji czynnych produktu Sidretella 20