Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Septisse

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Septisse, zawierającego oktenidyny dichlorowodorek (0,10 g/100 g) i fenoksyetanol (2,00 g/100 g), zostały zebrane w trakcie kompleksowych badań toksykologicznych i wykazują zadowalający profil bezpieczeństwa preparatu.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej po jednorazowym podaniu doustnym produktu leczniczego u szczurów ustalono dawkę śmiertelną LD₅₀ na poziomie 45-50 ml/kg masy ciała. Po podaniu dootrzewnowym (i.p.) dawka śmiertelna LD₅₀ wyniosła 10-12 ml/kg masy ciała. Co istotne, dawka 0,45 ml/kg podana dootrzewnowo była dobrze tolerowana i nie wywoływała żadnych objawów niepożądanych.²

Dla samej substancji czynnej – oktenidyny dichlorowodorku – ustalono dawkę śmiertelną LD₅₀ na poziomie 800 mg/kg przy jednorazowym podaniu doustnym u szczurów oraz 10 mg/kg przy jednorazowym podaniu dożylnym (i.v.).³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Wielokrotne naniesienie produktu na rany skórne zwierząt nie wywoływało negatywnych objawów. Podobnie wielokrotne miejscowe zastosowanie oktenidyny dichlorowodorku w obrębie błon śluzowych jamy ustnej u psów przez okres 4 tygodni nie wywoływało żadnych reakcji toksycznych.⁴

Zarówno u szczurów, jak i u psów po zastosowaniu doustnym przez okres od 2 do 6 tygodni dawki 650 mg/kg oktenidyny dichlorowodorku stwierdzono jedynie poszerzenie jelita wskutek tworzenia się gazów, co jest zjawiskiem typowym dla substancji o działaniu antybakteryjnym.⁵

W badaniach nad toksycznością po podaniach wielokrotnych u myszy i psów w dawkach od 2 mg/kg oktenidyny dichlorowodorku, a u szczurów 8 mg/kg oktenidyny dichlorowodorku, zaobserwowano podwyższoną śmiertelność. Efekt ten wiązano z zapalnymi i krwotocznymi uszkodzeniami w obrębie płuc, jednakże dokładny mechanizm tych zmian pozostaje niewyjaśniony.⁶

Toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Przeprowadzone badania nie wykazały szkodliwego wpływu składników produktu Septisse na rozrodczość i rozwój potomstwa. W szczególności:

• W badaniu na królikach, w którym stosowano pojedyncze dawki 300 mg/kg produktu (podawanie skórne) przez okres 13 dni, nie stwierdzono żadnych objawów toksycznego działania zarówno u matek, jak i u płodów.⁷
• Doświadczenia przeprowadzone na ciężarnych szczurach i królikach nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego oktenidyny dichlorowodorku lub fenoksyetanolu.⁸
• W wielopokoleniowym badaniu przeprowadzonym na szczurach nie stwierdzono negatywnego wpływu oktenidyny dichlorowodorku na rozrodczość zwierząt.⁹

Rakotwórczość

Ocena potencjału rakotwórczego składników preparatu Septisse obejmowała długoterminowe badania na gryzoniach:

• W dwuletnim badaniu na szczurach zaobserwowano podwyższoną liczbę rozsianych komórek nowotworowych trzustki po zastosowaniu oktenidyny dichlorowodorku. Jednak podwyższony wskaźnik komórek nowotworowych został powiązany z wtórnymi zjawiskami wywoływanymi przez antybakteryjną aktywność oktenidyny dichlorowodorku, a nie z bezpośrednim działaniem rakotwórczym substancji.¹⁰
• W przypadku 18-miesięcznych badań na myszach nie stwierdzono żadnych właściwości rakotwórczych – zarówno miejscowych (związanych z miejscem zastosowania produktu leczniczego), jak i ogólnoustrojowych. Nie zaobserwowano także objawów zatrucia związanego z ewentualną resorpcją zwrotną.¹¹

Mutagenność

Potencjał mutagenny substancji czynnych produktu Septisse oceniano w szeregu testów genotoksyczności, które nie wykazały właściwości mutagennych. Przeprowadzono następujące badania:¹²

• Test Amesa (ocena mutacji genowych w bakteriach)
• Test na obecność komórek chłoniakowych u myszy
• Test oceniający aberracje chromosomowe
• Test mikrojądrowy (ocena zaburzeń genetycznych)

W żadnym z powyższych testów nie stwierdzono właściwości mutagennych substancji czynnych produktu leczniczego.

Tolerancja miejscowa

Badania tolerancji miejscowej substancji czynnych zawartych w produkcie Septisse wykazały ich dobry profil bezpieczeństwa w zastosowaniu miejscowym:¹³

• W teście Bühlera nie stwierdzono właściwości uczulających oktenidyny dichlorowodorku
• Nie potwierdzono doświadczalnie ewentualnych działań fotoalergizujących oktenidyny dichlorowodorku
• Produkt leczniczy stosowany na skórę nie wywoływał efektów pierwotnie drażniących ani uczulających

Po zakropleniu produktu do worka spojówkowego oka królika zaobserwowano jedynie lekkie podrażnienia.¹⁴

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Na podstawie przeprowadzonych badań przedklinicznych można stwierdzić, że produkt leczniczy Septisse, zawierający oktenidyny dichlorowodorek i fenoksyetanol w stężeniach odpowiednio 0,10 g/100 g i 2,00 g/100 g, charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa w zastosowaniu miejscowym na skórę. Większość obserwowanych efektów toksycznych występowała przy dawkach wielokrotnie wyższych od zalecanych dawek terapeutycznych lub przy drogach podania innych niż zamierzone (doustna, dootrzewnowa), co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa produktu przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami.