Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid (substancja czynna leku Seizpat) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX18). Produkt leczniczy dostępny jest w formie tabletek powlekanych w dawkach 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg, co umożliwia indywidualne dostosowanie terapii do potrzeb pacjenta.¹

Struktura chemiczna i mechanizm działania

Lakozamid, będący strukturalnie aminokwasem funkcjonalizowanym (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid), wykazuje specyficzny mechanizm działania przeciwpadaczkowego. Choć dokładny mechanizm działania u ludzi nie został w pełni wyjaśniony, badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid w sposób wybiórczy nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów.²

Badania przedkliniczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazywał działanie przeciwdrgawkowe w różnorodnych modelach zwierzęcych napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu rozniecania (tzw. kindlingu). Co istotne, w eksperymentach nieklinicznych wykazano, że lakozamid stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (lewetiracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem, lamotryginą, topiramatem czy gabapentyną) wywiera synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe. Obserwacja ta ma znaczące implikacje kliniczne przy leczeniu skojarzonym pacjentów z padaczką.³

Skuteczność kliniczna w napadach częściowych

Monoterapia u dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR (o kontrolowanym uwalnianiu), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. W badaniu uczestniczyło 886 pacjentów w wieku od 16 lat z padaczką nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną, u których występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe wtórnie uogólniające się lub bez wtórnego uogólnienia.⁴

Pacjentów losowo przydzielano do grup leczenia karbamazepiną CR lub lakozamidem w stosunku 1:1, a dawkę ustalano na podstawie odpowiedzi klinicznej. Zakresy dawek wynosiły 400-1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200-600 mg/dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi na terapię.⁵

Wskaźnik uwolnienia od napadów drgawkowych w okresie 6 miesięcy, oszacowany metodą analizy przeżycia Kaplana-Meiera, wynosił 89,8% dla lakozamidu i 91,1% dla karbamazepiny CR, ze skorygowaną różnicą bezwzględną -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). Po 12 miesiącach, wskaźnik ten wynosił 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁶

W populacji pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), która obejmowała 62 pacjentów w grupie lakozamidu i 57 pacjentów w grupie karbamazepiny CR, wskaźniki uwolnienia od napadów w okresie 6 miesięcy były podobne w obu grupach i zbliżone do obserwowanych w całej populacji. U pacjentów w podeszłym wieku dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%) i powyżej 400 mg/dobę u 1 pacjenta (1,6%).⁷

Zmiana na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo zmiany leczenia na monoterapię lakozamidem oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badanie objęło 425 pacjentów w wieku 16-70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, przyjmujących wcześniej 1 lub 2 przeciwpadaczkowe produkty lecznicze. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg/dobę lub 300 mg/dobę (w stosunku 3:1).⁸

Po ustaleniu dawki i rozpoczęciu odstawiania pozostałych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię utrzymano u 71,5% pacjentów (przy dawce 400 mg/dobę) i 70,7% pacjentów (przy dawce 300 mg/dobę) przez 57-105 dni (mediana 71 dni) w okresie docelowej obserwacji trwającej 70 dni. Wyniki te wskazują na skuteczność lakozamidu jako monoterapii u pacjentów z padaczką.⁹

Terapia wspomagająca u dorosłych

Skuteczność lakozamidu jako terapii uzupełniającej w zalecanych dawkach (200 mg/dobę i 400 mg/dobę) została potwierdzona w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z 12-tygodniowym okresem leczenia podtrzymującego. Badania wykazały, że choć dawka 600 mg/dobę również była skuteczna, to pacjenci gorzej ją tolerowali ze względu na działania niepożądane ze strony OUN i układu pokarmowego. Z tego powodu maksymalna zalecana dawka wynosi 400 mg/dobę.¹⁰

W badaniach uczestniczyło 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. Pacjenci przyjmowali jednocześnie 1-3 przeciwpadaczkowe produkty lecznicze i cierpieli na niekontrolowane napady padaczkowe częściowe oraz częściowe wtórnie uogólnione. Wskaźnik redukcji częstości napadów o co najmniej 50% wynosił 23% w grupie placebo, 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę. Wyniki te jednoznacznie potwierdzają skuteczność lakozamidu jako terapii wspomagającej.¹¹

Dożylna dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo podania pojedynczej nasycającej dawki dożylnej lakozamidu (w tym dawki 200 mg) z następującym po niej doustnym leczeniem podtrzymującym (w dawce odpowiadającej dawce dożylnej) oceniono w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie przeprowadzono u pacjentów dorosłych w wieku od 16 do 60 lat z częściowymi napadami drgawkowymi. Wyniki potwierdziły bezpieczeństwo stosowania i tolerancję szybkiego włączania lakozamidu tą drogą podania.¹²

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci

Napady częściowe u dzieci w wieku od 2 lat mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w tym wieku przewidziano na podstawie ekstrapolacji danych od młodzieży i osób dorosłych z częściowymi napadami drgawkowymi, zakładając podobną odpowiedź kliniczną przy odpowiednio dostosowanych dawkach dla dzieci i młodzieży.¹³

Skuteczność tę potwierdzono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Do badania zakwalifikowano pacjentów leczonych 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171).¹⁴

Dawkowanie lakozamidu rozpoczynano od 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub od 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych. Podczas okresu dostosowywania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano co tydzień o 1-2 mg/kg mc./dobę (pacjenci <50 kg) lub o 50-100 mg/dobę (pacjenci ≥50 kg) do osiągnięcia docelowego zakresu dawek leczenia podtrzymującego.¹⁵

Badanie wykazało statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.¹⁶

Ocena jakości życia, określona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia, wykazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁷

Skuteczność w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu w leczeniu wspomagającym pacjentów w wieku ≥4 lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) oceniono w 24-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym. Badanie obejmowało 12-tygodniowy historyczny okres wyjściowy, 4-tygodniowy prospektywny okres wyjściowy oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego).¹⁸

Do badania zakwalifikowano pacjentów przyjmujących stabilną dawkę 1-3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy lakozamidu (n=118) lub placebo (n=121). Wśród badanych było 8 pacjentów w wieku ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w wieku ≥12 do <18 lat otrzymujących lakozamid oraz, odpowiednio, 9 i 16 pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Seizpat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do 19

Dawki stosowane podczas leczenia podtrzymującego wynosiły 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do <50 kg oraz 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała ≥50 kg.²⁰

Wyniki badania skuteczności w PGTCS

* W przypadku grupy lakozamidu mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u >50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166.

Wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności, co potwierdza skuteczność lakozamidu również w tej grupie wiekowej.²¹