Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Seizpat (dostępnego w tabletkach powlekanych o mocy 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność kliniczną w leczeniu padaczki. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem kluczowych procesów zachodzących w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Lakozamid podany doustnie charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Dostępność biologiczna tabletek lakozamidu po podaniu doustnym osiąga około 100%, co świadczy o pełnym wykorzystaniu leku przez organizm. Po podaniu doustnym stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu. Co istotne z praktycznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania leku, co oznacza, że lakozamid może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Lakozamid dystrybuowany jest w organizmie w relatywnie niewielkiej objętości, wynoszącej około 0,6 l/kg. Ważną cechą farmakokinetyczną leku jest jego niski stopień wiązania z białkami osocza – mniej niż 15%. Ten niski wskaźnik wiązania z białkami minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z połączeń białkowych, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa farmakoterapii, szczególnie u pacjentów poddawanych leczeniu wielolekowym.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został jeszcze w pełni scharakteryzowany, jednak dostępne dane wskazują na kilka istotnych ścieżek przemian. Około 95% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci lakozamidu i jego metabolitów, co wskazuje na dominujący udział nerek w eliminacji leku i jego pochodnych.⁴

Główne związki wydalane z moczem to:

• Lakozamid w niezmienionej postaci – stanowi około 40% podanej dawki⁵
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi poniżej 30% dawki; jego stężenie w osoczu wynosi około 15% stężenia lakozamidu; nie wykazuje znanego działania farmakologicznego⁶
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowi około 20% związków wydalanych z moczem, choć w osoczu niektórych pacjentów wykryto jedynie jej niewielkie ilości (0-2%)⁷
• Inne metabolity – w moczu wykryto niewielkie ilości (0,5-2%) innych metabolitów⁸

Badania in vitro wskazują, że reakcje wytwarzania metabolitu O-desmetylowego mogą być katalizowane przez enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującej roli któregokolwiek z tych izoenzymów. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym CYP2C19) a osobami słabo metabolizującymi (nieposiadającymi aktywnego CYP2C19). Co więcej, badania interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazały istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie.⁹

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki i drogą biotransformacji. Po podaniu doustnym i dożylnym znakowanego radioizotopem lakozamidu, około 95% radioaktywności wykrywano w moczu, a poniżej 0,5% w kale, co jednoznacznie wskazuje na dominującą rolę eliminacji nerkowej.¹⁰

Okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionej substancji czynnej wynosi około 13 godzin. Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i stała w czasie, charakteryzując się niską zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Po dawkowaniu dwa razy na dobę stężenie stacjonarne (steady-state) w osoczu osiągane jest po 3 dobach stosowania, przy czym stężenie w osoczu wzrasta ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2.¹¹

Pojedyncza dawka nasycająca 200 mg zapewnia przybliżone stężenie w stanie stacjonarnym porównywalne z tym uzyskiwanym po stosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę, co może mieć znaczenie przy inicjacji terapii, gdy szybkie osiągnięcie stężenia terapeutycznego jest pożądane.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Wyniki badań klinicznych wskazują, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu, co oznacza, że modyfikacja dawkowania ze względu na płeć pacjenta nie jest konieczna.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę lakozamidu:

• U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego wartość AUC dla lakozamidu wzrasta o około 30%¹⁴
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy, wartość AUC wzrasta o około 60% w porównaniu ze zdrowymi pacjentami¹⁵
• Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) pozostaje niezmienione niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek¹⁶
• Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – po 4 godzinach hemodializy wielkość AUC dla lakozamidu zmniejsza się o około 50%, co uzasadnia potrzebę uzupełnienia dawki po zabiegu hemodializy¹⁷

Ekspozycja na metabolit O-desmetylowy zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego ekspozycja zwiększa się kilkakrotnie¹⁸
• U pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, stężenia metabolitu były wyższe i stopniowo wzrastały w 24-godzinnym okresie obserwacji¹⁹

Nie ustalono, czy zwiększona ekspozycja na metabolit u osób w krańcowym stadium niewydolności nerek może nasilać występowanie działań niepożądanych, jednakże nie stwierdzono żadnej aktywności farmakologicznej tego metabolitu.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (grupa B klasyfikacji Child-Pugh) farmakokinetyka lakozamidu również ulega zmianie:

• Stężenie lakozamidu w osoczu jest wyższe – wartość AUC wzrasta o około 50% powyżej normy²¹
• Zwiększona ekspozycja jest częściowo wynikiem zmniejszonej czynności nerek u badanych osób²²
• Zmniejszenie pozanerkowego klirensu u tych pacjentów powoduje zwiększenie AUC dla lakozamidu o około 20%²³

Farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniu obejmującym osoby w podeszłym wieku zaobserwowano następujące zmiany farmakokinetyczne:

• U mężczyzn w podeszłym wieku wartość AUC wzrosła o około 30% w porównaniu z młodymi mężczyznami²⁵
• U kobiet w podeszłym wieku (w tym 4 pacjentek powyżej 75 lat) wartość AUC wzrosła o około 50% w porównaniu z młodymi mężczyznami²⁶
• Różnice te są częściowo związane z niższą masą ciała – po normalizacji względem masy ciała różnice wynoszą odpowiednio 26% i 23%²⁷
• Obserwowano także większą zmienność w ekspozycji u tych pacjentów²⁸
• Klirens nerkowy lakozamidu uległ jedynie nieznacznemu zmniejszeniu u osób w podeszłym wieku biorących udział w badaniu²⁹

Ogólna redukcja dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna, o ile nie jest wskazana z uwagi na współistniejące zaburzenia czynności nerek.³⁰

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci i młodzieży został określony w analizie farmakokinetycznej populacji wykorzystującej dane dotyczące stężenia w osoczu z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań. Łącznie analizowano dane od 1655 pacjentów, w tym zarówno osób dorosłych, jak i dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.³¹

Z tych badań:

• Trzy przeprowadzono z udziałem osób dorosłych
• Siedem przeprowadzono z udziałem dzieci i młodzieży
• Jedno przeprowadzono w populacji mieszanej³²

Lakozamid podawano w dawkach wahających się w zakresie od 2 do 17,8 mg/kg na dobę, przyjmowanych dwa razy dziennie, nie przekraczając 600 mg na dobę.³³

Typowy klirens osoczowy lakozamidu u dzieci i młodzieży zależy od masy ciała, co przedstawiono w poniższej tabeli:

Powyższe dane wskazują na wyraźną zależność klirensu osoczowego lakozamidu od masy ciała pacjenta.³⁴

Analiza farmakokinetyki populacyjnej, wykorzystująca niewielką liczbę próbek pobranych w ramach badania nad napadami toniczno-klonicznymi (PGTCS), wykazała podobną ekspozycję na lakozamid u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi. Oznacza to, że profil farmakokinetyczny leku pozostaje zbliżony niezależnie od typu napadów padaczkowych.³⁵