Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lakozamidu zostały zebrane z szeregu badań toksykologicznych, farmakologicznych oraz badań wpływu na rozrodczość i rozwój. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku, szczególnie w kontekście jego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, wątrobę oraz rozwój płodowy i postnatalny.¹

Ekspozycja w badaniach przedklinicznych

Istotną kwestią w interpretacji danych przedklinicznych jest margines ekspozycji w porównaniu do dawek stosowanych klinicznie. W przypadku lakozamidu stężenia uzyskiwane w osoczu zwierząt podczas badań toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów leczonych tym lekiem. Oznacza to, że margines bezpieczeństwa w przypadku narażenia u ludzi jest niewielki lub w niektórych przypadkach może nie istnieć, co wymaga szczególnej uwagi przy monitorowaniu pacjentów.²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonym psom wykazały istotny wpływ na parametry sercowo-naczyniowe. Zaobserwowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS w zapisie elektrokardiograficznym oraz obniżenie ciśnienia tętniczego. Efekty te wynikały najprawdopodobniej z bezpośredniego działania hamującego na czynność serca. Co istotne, zmiany te występowały w zakresie stężeń odpowiadających stężeniom uzyskiwanym po podaniu maksymalnej dawki klinicznej stosowanej u ludzi.³

Podobne efekty zaobserwowano u znieczulonych psów i małp Cynomolgus, którym podawano lakozamid dożylnie w dawkach od 15 do 60 mg/kg. W badaniach tych wykazano zwolnienie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok przedsionkowo-komorowy oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe. Objawy te wskazują na potencjalne zaburzenia przewodnictwa w sercu, co powinno być brane pod uwagę podczas stosowania lakozamidu, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami przewodnictwa lub chorobami serca.⁴

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek lakozamidu u szczurów zaobserwowano zmiany w wątrobie, które były łagodne i odwracalne. Zmiany te występowały przy dawkach 3-krotnie przewyższających ekspozycję kliniczną stosowaną u ludzi i obejmowały:

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy krwi
• Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Podwyższenie stężenia trójglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych w wątrobie, co sugeruje, że obserwowane efekty miały charakter adaptacyjny, a nie toksyczny.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania toksycznego wpływu lakozamidu na rozrodczość i rozwój osobniczy przeprowadzono na gryzoniach i królikach. W badaniach tych nie zaobserwowano działania teratogennego lakozamidu, co oznacza, że lek nie powodował wad rozwojowych u płodów. Jednak u szczurów odnotowano inne istotne efekty, takie jak:⁶

• Zwiększenie liczby martwych urodzeń
• Zwiększenie liczby zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczne zmniejszenie liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Te efekty obserwowano po podaniu dawek, które były toksyczne dla samic szczurów, przy poziomach ekspozycji ogólnoustrojowej zbliżonych do przewidywanej ekspozycji klinicznej u ludzi. Istotnym ograniczeniem tych badań jest fakt, że nie można było zbadać wpływu wyższych stężeń lakozamidu ze względu na toksyczność dla samic. W związku z tym, dane przedkliniczne są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności dla zarodka i płodu oraz ewentualnego działania teratogennego lakozamidu przy wyższych dawkach.⁷

Przenikanie przez łożysko

Badania na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity łatwo przenikają przez łożysko, co wskazuje na potencjalną ekspozycję płodu na lek podczas ciąży. To odkrycie jest istotne w kontekście oceny bezpieczeństwa stosowania lakozamidu u kobiet w ciąży.⁸

Wpływ na młode zwierzęta

W badaniach przedklinicznych oceniano również wpływ lakozamidu na młode zwierzęta. U młodych szczurów i psów rodzaj obserwowanych działań toksycznych był jakościowo podobny do efektów występujących u zwierząt dorosłych, co sugeruje zbliżony profil bezpieczeństwa niezależnie od wieku.⁹

Jednak u młodych szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała przy poziomie ekspozycji ustrojowej zbliżonym do przewidywanego poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi. Z kolei u młodych psów, przy ekspozycji ustrojowej niższej niż przewidywany poziom ekspozycji klinicznej, obserwowano przemijające i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Te obserwacje wskazują na potencjalnie większą wrażliwość młodych organizmów na działanie lakozamidu, szczególnie w kontekście wpływu na układ nerwowy.¹⁰