Nadzór medyczny i kwalifikacje personelu prowadzącego leczenie

Sandimmun Neoral powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację pacjenta podczas terapii. Konieczne jest przeprowadzanie regularnych, pełnych badań lekarskich, pomiarów ciśnienia tętniczego krwi oraz kontroli parametrów laboratoryjnych, na podstawie których określa się bezpieczeństwo stosowania leku.¹

Pacjenci po transplantacji leczeni cyklosporyną powinni być prowadzeni w ośrodkach posiadających odpowiednie zaplecze diagnostyczne umożliwiające wykonanie niezbędnych badań laboratoryjnych oraz zapewnienie adekwatnej interwencji medycznej w przypadku wystąpienia powikłań. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące musi otrzymać pełną informację niezbędną do prowadzenia obserwacji pooperacyjnej pacjenta.²

Ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych

Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, stosowanie cyklosporyny zwiększa ryzyko rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Zwiększone ryzyko wydaje się być związane przede wszystkim ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku.³

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku stosowania wielolekowych schematów immunosupresyjnych zawierających cyklosporynę, ponieważ mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych, które w niektórych przypadkach mogą zakończyć się zgonem pacjenta.⁴

Ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni produktem Sandimmun Neoral, zwłaszcza cierpiący na łuszczycę lub atopowe zapalenie skóry, powinni być poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania odpowiednich filtrów ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię PUVA.⁵

Zakażenia podczas terapii cyklosporyną

Cyklosporyna, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, zwiększa ryzyko rozwoju różnorodnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są to zakażenia wywoływane przez drobnoustroje oportunistyczne.⁶

U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnienie zakażeń utajonymi wirusami polioma, które mogą prowadzić do związanej z nimi nefropatii (PVAN), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN), a także do związanej z zakażeniem wirusem JC postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).⁷

Zdarzenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi. Należy podkreślić, że takie zakażenia mogą mieć ciężki przebieg i/lub prowadzić do zgonu pacjenta.⁸

W przypadku pacjentów leczonych długotrwale wielolekową immunosupresją należy wdrożyć skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze w celu minimalizacji ryzyka wystąpienia ciężkich zakażeń.⁹

Toksyczne działanie na nerki

Jednym z częstych i potencjalnie poważnych powikłań leczenia produktem Sandimmun Neoral jest zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi. Zmiany te są zależne od dawki i początkowo mają charakter odwracalny, ustępując po zmniejszeniu dawki leku.¹⁰

W trakcie długotrwałej terapii u niektórych pacjentów mogą pojawić się strukturalne zmiany w nerkach (np. zwłóknienie śródmiąższowe). U biorców przeszczepów nerkowych zmiany te należy różnicować ze zmianami wywoływanymi przez przewlekłą reakcję odrzucania. Z tego powodu niezbędne jest regularne monitorowanie czynności nerek zgodnie z lokalnymi wytycznymi dla danego wskazania.¹¹

Toksyczne działanie na wątrobę

Sandimmun Neoral może powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a w niektórych przypadkach również aktywności enzymów wątrobowych.¹²

Zgłaszano przypadki toksycznego działania na wątrobę i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosowaniem innych leków o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony z powodu hepatotoksyczności.¹³

Ze względu na potencjalne ryzyko hepatotoksyczności, konieczne jest dokładne monitorowanie parametrów określających czynność wątroby. W przypadku wykrycia nieprawidłowości w tym zakresie może być konieczne zmniejszenie dawki leku.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy monitorować ze szczególną uwagą ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia nefrotoksyczności.¹⁵

Monitorowanie stężenia cyklosporyny

W przypadku stosowania produktu Sandimmun Neoral u pacjentów po przeszczepieniu, ważnym parametrem bezpieczeństwa jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi.¹⁶

Do monitorowania stężenia cyklosporyny we krwi pełnej zaleca się stosowanie swoistego przeciwciała monoklonalnego, które umożliwia oznaczenie stężenia leku w postaci niezmienionej. Alternatywnie można zastosować metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), która również pozwala oznaczyć lek w postaci niezmienionej.¹⁷

W przypadku wykonywania pomiarów w osoczu lub surowicy, należy postępować zgodnie ze standardowymi protokołami separacji surowicy/osocza (czas i temperatura). U biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania, w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji, zaleca się stosowanie swoistego przeciwciała monoklonalnego lub wykonywanie równoległych pomiarów z użyciem swoistego i nieswoistego przeciwciała monoklonalnego.¹⁸

W przypadku pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, szczególnie w sytuacjach, gdy produkt Sandimmun Neoral jest podawany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na jego farmakokinetykę lub gdy obserwuje się nietypową odpowiedź kliniczną (np. brak skuteczności lub zwiększoną nietolerancję leku, w tym zaburzenia czynności nerek).¹⁹

Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy stanowi tylko jeden z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Dlatego wyniki badań stężenia leku powinny służyć przede wszystkim jako wskazówka do ustalania dawkowania w połączeniu z oceną innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych.²⁰

Nadciśnienie tętnicze

W trakcie leczenia produktem Sandimmun Neoral konieczne jest regularne kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi. W przypadku rozwoju nadciśnienia tętniczego należy wdrożyć odpowiednie leczenie hipotensyjne.²¹

Zaleca się stosowanie środków przeciwnadciśnieniowych, które nie wpływają na farmakokinetykę cyklosporyny, jak na przykład izradypina.²²

Zaburzenia lipidowe

Przed rozpoczęciem leczenia oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca terapii zaleca się oznaczenie stężenia lipidów we krwi, ponieważ leczenie produktem Sandimmun Neoral może w rzadkich przypadkach powodować nieznaczne, przemijające zwiększenie stężenia lipidów.²³

W przypadku stwierdzenia hiperlipemii należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów w diecie oraz, jeśli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny.²⁴

Hiperkaliemia

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. Należy zachować szczególną ostrożność podając cyklosporynę jednocześnie z lekami oszczędzającymi potas (np. lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami receptora angiotensyny II) lub lekami zawierającymi potas, a także u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas.²⁵

W takich przypadkach zaleca się systematyczną kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi.²⁶

Hipomagnezemia

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu, co może prowadzić do hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego zaleca się w tym okresie regularne badanie stężenia magnezu w surowicy, zwłaszcza gdy wystąpią objawy neurologiczne.²⁷

W razie konieczności należy zastosować suplementację magnezu.²⁸

Hiperurykemia

Podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi należy zachować szczególną ostrożność ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia hiperurykemii.²⁹

Szczepienia w trakcie leczenia cyklosporyną

W trakcie leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona ze względu na immunosupresyjne działanie leku. Z tego powodu nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych.³⁰

Interakcje z innymi lekami

Leki wpływające na stężenie cyklosporyny

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z lekami, które mogą znacząco zwiększać lub zmniejszać jej stężenie w osoczu poprzez hamowanie lub indukcję CYP3A4 i/lub P-glikoproteiny (P-gp).³¹

Przy rozpoczynaniu leczenia cyklosporyną jednocześnie z substancjami zwiększającymi jej stężenie lub wykazującymi synergistyczne działanie nefrotoksyczne, konieczne jest monitorowanie pacjentów w celu wykrycia ewentualnych objawów nefrotoksyczności. W takich przypadkach może być niezbędne kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi i modyfikacja dawki leku.³²

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia działań niepożądanych.³³

Wpływ cyklosporyny na farmakokinetykę innych leków

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego P-glikoproteiny (P-gp) oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać stężenie w osoczu innych jednocześnie podawanych leków, które są substratami tego enzymu i/lub tych transporterów. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z takimi lekami i w miarę możliwości unikać łącznego podawania.³⁴

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny i inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn). W takich przypadkach należy odpowiednio zmniejszyć dawkowanie statyn zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Niektórych statyn należy całkowicie unikać podczas terapii cyklosporyną.³⁵

Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać u pacjentów z objawami miopatii oraz u osób z czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek spowodowaną rabdomiolizą.³⁶

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i lerkanidypiny ze względu na znaczący wzrost ekspozycji na lerkanidypinę (trzykrotne zwiększenie AUC) obserwowany podczas łącznego podawania tych leków. Również podanie cyklosporyny 3 godziny po lerkanidypinie skutkuje zwiększeniem AUC cyklosporyny o 27%, dlatego takie leczenie skojarzone wymaga zachowania szczególnej ostrożności i zachowania odstępu czasowego co najmniej 3 godzin między podaniem obu leków.³⁷

Dodatkowe środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Nie należy stosować cyklosporyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek), niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, trudnymi do opanowania zakażeniami lub jakimikolwiek nowotworami złośliwymi.³⁸

Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest wiarygodna ocena wyjściowej czynności nerek, na podstawie co najmniej dwóch pomiarów eGFR. Podczas całego okresu leczenia należy regularnie monitorować czynność nerek, co umożliwi odpowiednie dostosowanie dawki leku.³⁹

Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka

Leczenie produktem Sandimmun Neoral u pacjentów z neurologicznym zespołem Behçeta wymaga szczególnej ostrożności i starannego monitorowania stanu neurologicznego.⁴⁰

Doświadczenie w stosowaniu produktu Sandimmun Neoral u dzieci z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka jest ograniczone.⁴¹

Zespół nerczycowy

Pacjenci z nieprawidłową wyjściową czynnością nerek powinni otrzymywać początkowo dawkę 2,5 mg/kg mc./dobę i muszą być poddani bardzo starannej obserwacji.⁴²

Ze względu na zmiany czynności nerek wynikające z zespołu nerczycowego, u niektórych pacjentów mogą wystąpić trudności w wykryciu zaburzeń czynności nerek wywołanych przez Sandimmun Neoral. Wyjaśnia to występowanie rzadkich przypadków zmian strukturalnych nerek związanych z leczeniem produktem Sandimmun Neoral, bez towarzyszącego zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy.⁴³

Należy rozważyć wykonanie biopsji nerek u pacjentów ze steroidozależną nefropatią o minimalnych zmianach, otrzymujących Sandimmun Neoral przez okres dłuższy niż rok.⁴⁴

U pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną) opisywano występowanie nowotworów złośliwych (między innymi ziarnicy złośliwej).⁴⁵

Reumatoidalne zapalenie stawów

Po 6 miesiącach leczenia czynność nerek należy oceniać co 4-8 tygodni, w zależności od stabilności choroby, przyjmowanych równocześnie innych leków i chorób współistniejących.⁴⁶

Oznaczanie stężenia kreatyniny powinno być wykonywane częściej w przypadku zwiększenia dawki produktu Sandimmun Neoral lub włączenia do terapii niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ) albo zwiększenia dawki NLPZ.⁴⁷

Przerwanie leczenia produktem Sandimmun Neoral może być konieczne, jeżeli nie można opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, które rozwija się w trakcie stosowania cyklosporyny.⁴⁸

Podobnie jak w przypadkach innego długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, należy pamiętać o zwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania produktu Sandimmun Neoral w połączeniu z metotreksatem ze względu na synergistyczne działanie toksyczne obu leków na nerki.⁴⁹

Łuszczyca

Zaleca się przerwanie leczenia, jeżeli nie można opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, które rozwija się w czasie stosowania produktu Sandimmun Neoral.⁵⁰

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni produktem Sandimmun Neoral tylko w przypadku łuszczycy powodującej inwalidztwo, przy czym należy szczególnie dokładnie monitorować czynność nerek.⁵¹

Doświadczenie w stosowaniu produktu Sandimmun Neoral u dzieci z łuszczycą jest ograniczone.⁵²

W łuszczycy leczonej cyklosporyną, podobnie jak w przypadkach tej choroby leczonej konwencjonalną terapią immunosupresyjną, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych (szczególnie skóry). Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia produktem Sandimmun Neoral należy wykonać biopsję zmian skórnych nietypowych dla łuszczycy, ale mogących być zmianami nowotworowymi lub stanami przedrakowymi.⁵³

Pacjenci ze złośliwymi nowotworami skóry lub stanami przedrakowymi skóry powinni być leczeni produktem Sandimmun Neoral tylko po odpowiednim leczeniu tych zmian i gdy nie istnieje inna możliwość skutecznego leczenia łuszczycy.⁵⁴

U kilku pacjentów z łuszczycą leczonych produktem Sandimmun Neoral rozwinęły się choroby limfoproliferacyjne, które reagowały na szybkie przerwanie leczenia.⁵⁵

Pacjenci stosujący Sandimmun Neoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA) ze względu na możliwe zwiększenie ryzyka nowotworów skóry.⁵⁶

Atopowe zapalenie skóry

Zaleca się przerwanie leczenia, jeżeli nie można opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, które rozwija się w czasie stosowania produktu Sandimmun Neoral.⁵⁷

Doświadczenie w stosowaniu produktu Sandimmun Neoral u dzieci z atopowym zapaleniem skóry jest ograniczone.⁵⁸

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skóry powodującego inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek.⁵⁹

Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest często związane z zaostrzeniem atopowego zapalenia skóry i zwykle ustępuje samoistnie lub w wyniku ogólnej poprawy stanu pacjenta.⁶⁰

Powiększenie węzłów chłonnych, które występuje w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być regularnie kontrolowane. Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonać biopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka.⁶¹

Zakażenie wirusem opryszczki należy wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem Sandimmun Neoral. Jeżeli zakażenie wystąpi w trakcie terapii, nie ma konieczności odstawienia leku, chyba że infekcja ma ciężki przebieg.⁶²

Zakażenia skóry gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) nie stanowią bezwzględnego przeciwwskazania do stosowania produktu Sandimmun Neoral, jednak powinny być kontrolowane przy użyciu odpowiednich leków przeciwbakteryjnych.⁶³

Należy unikać doustnego podawania erytromycyny, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi. Jeżeli nie ma alternatywnej opcji terapeutycznej, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, czynności nerek oraz obserwację pacjenta pod kątem działań niepożądanych cyklosporyny.⁶⁴

Pacjenci stosujący Sandimmun Neoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA).⁶⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Poza leczeniem zespołu nerczycowego, nie ma wystarczającego doświadczenia ze stosowaniem produktu Sandimmun Neoral u dzieci. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 16 lat we wskazaniach pozatransplantacyjnych innych niż zespół nerczycowy.⁶⁶

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40

Produkt Sandimmun Neoral zawiera uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40, który może powodować dolegliwości żołądkowe i biegunkę.⁶⁷

Etanol

Sandimmun Neoral kapsułki zawierają odpowiednio 10, 25, 50 lub 100 mg alkoholu (etanolu) w każdych 10, 25, 50 lub 100 mg, co stanowi 11,8% obj. etanolu. Dawka 500 mg produktu Sandimmun Neoral zawiera 500 mg etanolu, co odpowiada prawie 13 ml piwa lub 5 ml wina. Należy jednak zaznaczyć, że mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.⁶⁸

Sód

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każde 10, 25, 50 lub 100 mg kapsułek, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁶⁹

Ilość substancji pomocniczych w kapsułkach Sandimmun Neoral