Dawkowanie leku Sandimmun Neoral – zasady ogólne

Lek Sandimmun Neoral w postaci kapsułek miękkich (10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg) powinien być podawany według stałego planu, w odniesieniu do pory dnia i posiłków. Dobową dawkę należy zawsze dzielić na dwie równe dawki podzielone, przyjmowane w równych odstępach czasu w ciągu doby. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić ani kruszyć.¹

Leczenie produktem Sandimmun Neoral może być przepisywane wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy z lekarzem specjalistą posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i/lub przeszczepianiu narządów.²

Dawkowanie w transplantologii

Przeszczepianie narządów miąższowych

Leczenie należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przed transplantacją, stosując następujący schemat:³

• Dawka początkowa: 10-15 mg/kg masy ciała w 2 dawkach podzielonych
• Kontynuacja przez 1-2 tygodnie po zabiegu operacyjnym
• Następnie stopniowe zmniejszanie dawki (w zależności od stężenia cyklosporyny we krwi)
• Docelowa dawka podtrzymująca: 2-6 mg/kg masy ciała na dobę w 2 dawkach podzielonych

W przypadku gdy Sandimmun Neoral jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. kortykosteroidami lub jako element terapii trój- lub czterolekowej), można zastosować niższe dawki (np. 3-6 mg/kg masy ciała na dobę w początkowym okresie leczenia).⁴

Przeszczepianie szpiku

Pierwsza dawka powinna być podana w dniu poprzedzającym transplantację. Dostępne są dwa schematy podawania:⁵

1. Schemat z początkowym podaniem dożylnym:
   • Początkowo koncentrat Sandimmun do sporządzania roztworu do infuzji w dawce 3-5 mg/kg masy ciała na dobę
   • Podawanie dożylne do 2 tygodni po transplantacji
   • Następnie leczenie podtrzymujące doustne Sandimmun Neoral w dawce około 12,5 mg/kg masy ciała na dobę w 2 dawkach podzielonych
2. Schemat doustny od początku:
   • Dawka 12,5-15 mg/kg masy ciała na dobę w 2 dawkach podzielonych, począwszy od dnia poprzedzającego transplantację

Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (zalecane 6 miesięcy), następnie dawkę należy stopniowo zmniejszać aż do całkowitego odstawienia leku po upływie roku od transplantacji.⁶

W przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogą zmniejszać wchłanianie leku, może być konieczne zastosowanie większych dawek Sandimmun Neoral lub podanie dożylne leku Sandimmun.⁷

W przypadku choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) po przerwaniu leczenia cyklosporyną:⁸

• Doustna dawka uderzeniowa: 10-12,5 mg/kg masy ciała
• Następnie codzienna doustna dawka podtrzymująca w wysokości, która wcześniej dawała zadowalające wyniki
• W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki leku

Dawkowanie we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Ogólne zasady stosowania w przypadku wskazań pozatransplantacyjnych:⁹

• Przed rozpoczęciem leczenia należy wiarygodnie określić czynność nerek w co najmniej dwóch pomiarach
• U dorosłych należy wykorzystać szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) obliczany za pomocą wzoru MDRD
• U dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru
• Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi
• Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie bilirubiny i parametry czynności wątroby, a następnie ściśle monitorować te wartości w trakcie terapii
• Zaleca się oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania

Należy systematycznie monitorować czynność nerek. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej niż jednym oznaczeniu, należy zmniejszyć dawkę leku o 25-50%. Przy zmniejszeniu eGFR o ponad 35% należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki. Zalecenia te obowiązują nawet przy prawidłowych wartościach kreatyniny. Jeśli obniżenie dawki nie poprawi wartości eGFR w ciągu miesiąca, leczenie należy przerwać.¹⁰

Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka

W celu wywołania remisji zaleca się:¹¹

• Dawka początkowa: 5 mg/kg masy ciała na dobę doustnie w 2 dawkach podzielonych
• Kontynuacja aż do uzyskania remisji czynnego zapalenia i poprawy ostrości widzenia
• W przypadkach opornych można czasowo zwiększyć dawkę do 7 mg/kg masy ciała na dobę

Jeśli leczenie samym Sandimmun Neoral nie jest wystarczające, można dodatkowo podawać kortykosteroidy systemowe w dawkach 0,2-0,6 mg/kg masy ciała prednizonu lub równoważnika. Po 3 miesiącach dawkę kortykosteroidów można stopniowo zmniejszyć do najmniejszej skutecznej dawki.¹²

Zespół nerczycowy

Dawkę dobową należy podawać w 2 podzielonych dawkach doustnych. Zalecane dawki dobowe:¹³

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawka początkowa nie powinna przekraczać 2,5 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁴

Jeżeli monoterapia Sandimmun Neoral nie daje zadowalających efektów, zaleca się dołączenie małych dawek doustnych kortykosteroidów, szczególnie u pacjentów opornych na steroidy.¹⁵

Czas do uzyskania poprawy wynosi od 3 do 6 miesięcy w zależności od rodzaju glomerulopatii. Jeżeli po tym czasie nie obserwuje się poprawy, należy przerwać leczenie Sandimmun Neoral.¹⁶

Dawki należy dostosowywać indywidualnie, w zależności od skuteczności (wielkości białkomoczu) i bezpieczeństwa stosowania, ale nie powinny one przekraczać 5 mg/kg masy ciała na dobę u dorosłych i 6 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej.¹⁷

Reumatoidalne zapalenie stawów

Schemat dawkowania:¹⁸

• Pierwsze 6 tygodni: 3 mg/kg masy ciała na dobę doustnie w 2 dawkach podzielonych
• Jeśli efekt jest niewystarczający: stopniowe zwiększanie dawki do granic indywidualnej tolerancji, maksymalnie do 5 mg/kg masy ciała na dobę
• Pełna skuteczność może być osiągnięta po stosowaniu leku przez okres do 12 tygodni

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy indywidualnie dostosować do najmniejszej skutecznej, zgodnie z tolerancją pacjenta.¹⁹

Sandimmun Neoral można podawać w skojarzeniu z:²⁰

• Małymi dawkami kortykosteroidów
• Niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)
• Metotreksatem w małych dawkach tygodniowych u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na monoterapię metotreksatem – dawka początkowa Sandimmun Neoral wynosi wtedy 2,5 mg/kg masy ciała na dobę w 2 dawkach podzielonych, z możliwością zwiększania w zależności od tolerancji²¹

Łuszczyca

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy. Ze względu na różnorodny przebieg choroby, dawkowanie musi być ustalone indywidualnie.²²

Schemat dawkowania:²³

• Dawka początkowa: 2,5 mg/kg masy ciała na dobę doustnie w 2 dawkach podzielonych
• Jeśli po miesiącu nie ma poprawy: stopniowe zwiększanie dawki, maksymalnie do 5 mg/kg masy ciała na dobę
• Leczenie należy przerwać, jeśli:
  • stosując dawkę 5 mg/kg masy ciała na dobę nie można osiągnąć wystarczającej skuteczności w ciągu 6 tygodni
  • dawka skuteczna nie jest bezpieczna dla pacjenta

Dawka początkowa 5 mg/kg masy ciała na dobę jest uzasadniona u pacjentów, których stan wymaga szybkiej poprawy. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy można przerwać podawanie leku Sandimmun Neoral, a w przypadku nawrotu ponownie zastosować lek w skutecznej poprzednio dawce.²⁴

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy ustalić indywidualnie, aby uzyskać najmniejszą skuteczną dawkę leku, nieprzekraczającą 5 mg/kg masy ciała na dobę.²⁵

Atopowe zapalenie skóry

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Ze względu na różnorodny przebieg choroby, dawkowanie musi być ustalone indywidualnie.²⁶

Schemat dawkowania:²⁷

• Zalecany zakres dawek: 2,5-5 mg/kg masy ciała na dobę doustnie w 2 dawkach podzielonych
• Jeśli dawka początkowa 2,5 mg/kg masy ciała na dobę nie daje zadowalającej poprawy w ciągu 2 tygodni: szybkie zwiększenie do maksymalnej dawki 5 mg/kg masy ciała na dobę
• W bardzo ciężkich przypadkach zalecana jest dawka początkowa 5 mg/kg masy ciała na dobę dla szybkiej i odpowiedniej kontroli choroby

Po osiągnięciu zadowalającej poprawy dawkę należy stopniowo zmniejszać i jeśli to możliwe, przerwać podawanie leku. W przypadku nawrotu choroby można zastosować ponowne leczenie Sandimmun Neoral.²⁸

Chociaż 8-tygodniowy cykl leczenia może być wystarczający do całkowitego ustąpienia zmian, wykazano, że leczenie przez okres do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane, pod warunkiem przestrzegania zaleceń monitorowania.²⁹

Zmiana terapii z produktu Sandimmun na Sandimmun Neoral

Dostępne dane wskazują, że po zmianie z leczenia produktem Sandimmun (postać doustna) na Sandimmun Neoral (postać doustna) w stosunku 1:1, minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej są porównywalne. U wielu pacjentów mogą jednak wystąpić większe stężenia maksymalne (Cmax) oraz zwiększone narażenie na substancję czynną (AUC). U niewielkiego odsetka pacjentów zmiany te są bardziej nasilone i mogą mieć znaczenie kliniczne.³⁰

Wchłanianie cyklosporyny z produktu Sandimmun Neoral charakteryzuje się mniejszą zmiennością, a związek pomiędzy minimalnymi stężeniami cyklosporyny i narażeniem (AUC) jest silniejszy niż w przypadku produktu Sandimmun.³¹

Podczas zmiany terapii z Sandimmun na Sandimmun Neoral należy przestrzegać następujących zasad:

U pacjentów po transplantacji

Leczenie Sandimmun Neoral należy rozpocząć od tej samej dawki dobowej, jaka była stosowana przy podawaniu Sandimmun. Następnie należy monitorować:³²

• Minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej w ciągu 4-7 dni po zmianie leczenia
• Kliniczne parametry bezpieczeństwa, takie jak czynność nerek i ciśnienie krwi w ciągu pierwszych 2 miesięcy po zmianie leczenia

Jeśli minimalne stężenia cyklosporyny wykroczą poza zakres wartości terapeutycznych i/lub nastąpi pogorszenie klinicznych parametrów bezpieczeństwa, należy odpowiednio zmodyfikować dawkowanie.³³

U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Leczenie Sandimmun Neoral należy rozpocząć od tej samej dawki dobowej, jaka była stosowana przy podawaniu Sandimmun. Po 2, 4 i 8 tygodniach od zmiany leczenia należy skontrolować:³⁴

• Czynność nerek
• Ciśnienie krwi

Dawkę leku należy zmniejszyć, jeśli ciśnienie krwi znacznie przekroczy wartości sprzed leczenia lub jeśli eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości sprzed leczenia Sandimmun w co najmniej dwóch pomiarach.³⁵

W przypadku niespodziewanych objawów toksyczności lub nieskuteczności cyklosporyny, należy również kontrolować minimalne stężenia leku we krwi.³⁶

Zmiana leczenia między doustnymi postaciami cyklosporyny

Zmiana leczenia z jednego doustnego produktu cyklosporyny na inny powinna odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod nadzorem lekarza, z monitorowaniem stężenia cyklosporyny we krwi u pacjentów po transplantacji.³⁷

Dawkowanie u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Cyklosporyna jest w stopniu minimalnym wydalana przez nerki, a zaburzenia czynności nerek nie mają dużego wpływu na jej farmakokinetykę. Jednak ze względu na możliwe działania nefrotoksyczne, zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek.³⁸

We wskazaniach pozatransplantacyjnych pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie powinni otrzymywać cyklosporyny, z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym. U tych pacjentów dawka początkowa nie powinna przekraczać 2,5 mg/kg masy ciała na dobę.³⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2-3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki leku, aby utrzymać stężenia we krwi w zalecanym zakresie. Zaleca się monitorowanie stężeń cyklosporyny we krwi aż do ich stabilizacji.⁴⁰

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci od 1 roku życia. W kilku badaniach dzieci i młodzież wymagały większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż dorosłych i były one dobrze tolerowane.⁴¹

Nie zaleca się stosowania leku Sandimmun Neoral u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego.⁴²

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

Doświadczenie w stosowaniu leku Sandimmun Neoral u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących cyklosporynę doustnie, u osób w wieku co najmniej 65 lat częściej występowało:⁴³

• Nadciśnienie skurczowe w czasie terapii
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do wartości ≥50% powyżej wartości wyjściowych po 3-4 miesiącach leczenia

Ustalając dawkę dla pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność, zazwyczaj rozpoczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na:⁴⁴

• Częstsze występowanie gorszej czynności wątroby, nerek lub serca
• Choroby współistniejące
• Konieczność przyjmowania innych leków
• Zwiększoną podatność na zakażenia