Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sandimmun Neoral 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sandimmun Neoral

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania cyklosporyny (substancji czynnej produktu Sandimmun Neoral) obejmują szereg aspektów toksykologicznych, w tym wpływ na rozwój zarodka i płodu, potencjalne działanie genotoksyczne oraz rakotwórcze. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane uzyskane w badaniach przedklinicznych, istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹

Teratogenność i toksyczność rozwojowa

Cyklosporyna nie wykazywała działania teratogennego w badaniach na szczurach i królikach, którym podawano lek doustnie w dawkach sięgających 300 mg/kg masy ciała na dobę. Oznacza to, że lek nie powodował wad wrodzonych u płodów tych gatunków zwierząt. Jednakże obserwowano oznaki toksyczności zarodkowo-płodowej, przejawiające się zmniejszoną masą ciała płodów oraz opóźnionym rozwojem kośćca. Warto zaznaczyć, że najwyższa dawka niepowodująca widocznych działań niepożądanych (NOEL) była niższa niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (MRHD), po przeliczeniu względem powierzchni ciała (BSA).²

W badaniach, w których podawano cyklosporynę dożylnie ciężarnym samicom szczura w dawkach 6 i 12 mg/kg masy ciała na dobę (poniżej MRHD po przeliczeniu na BSA), stwierdzono zwiększoną częstość występowania ubytku przegrody międzykomorowej u płodów.³

Wpływ na nerki

Opublikowane badania naukowe dostarczyły interesujących danych dotyczących wpływu cyklosporyny na rozwój nerek u królików. Zwierzęta narażone na działanie cyklosporyny in utero (10 mg/kg masy ciała na dobę podawanej podskórnie) wykazywały:⁴

• Zmniejszoną liczbę nefronów (podstawowych jednostek strukturalnych i funkcjonalnych nerki)
• Hipertrofię nerek (powiększenie narządu)
• Układowe nadciśnienie tętnicze
• Postępującą niewydolność nerek do wieku 35 tygodni

Należy podkreślić, że podobnych efektów nie zaobserwowano u innych gatunków zwierząt doświadczalnych, co sprawia, że znaczenie tych wyników dla ludzi pozostaje niejasne.⁵

Rozwój około- i pourodzeniowy

W badaniach nad rozwojem około- i pourodzeniowym u szczurów wykazano, że cyklosporyna wpływała negatywnie na przeżywalność potomstwa i jego rozwój. Konkretnie stwierdzono:⁶

• Zwiększoną śmiertelność przedimplantacyjną (utrata zarodków przed implantacją)
• Zwiększoną śmiertelność poimplantacyjną (utrata zarodków po implantacji)
• Zmniejszony przyrost masy ciała u żywo urodzonych młodych

Efekty te obserwowano po podaniu największej testowanej dawki wynoszącej 45 mg/kg masy ciała na dobę. Najwyższa dawka niepowodująca widocznych działań niepożądanych (NOEL) była niższa niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (MRHD) po przeliczeniu na podstawie powierzchni ciała (BSA).⁷

Wpływ na płodność

Badania przeprowadzone na szczurach nie wykazały niepożądanego wpływu cyklosporyny na płodność i zdolności reprodukcyjne zarówno samców jak i samic, którym podawano dawki do 15 mg/kg masy ciała na dobę. Ta dawka jest niższa niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (MRHD) po przeliczeniu na podstawie powierzchni ciała (BSA).⁸

Genotoksyczność

Cyklosporynę poddano licznym testom in vitro i in vivo w celu oceny jej potencjalnego działania genotoksycznego. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów na klinicznie istotne działanie mutagenne tej substancji.⁹

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono badania mające na celu ocenę potencjalnego działania rakotwórczego cyklosporyny u myszy i szczurów. Uzyskane wyniki przedstawiono poniżej:¹⁰

Badania na myszach

W 78-tygodniowym badaniu na myszach, którym podawano cyklosporynę w dawkach 1, 4 i 16 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano:¹¹

• Istotną statystycznie tendencję do występowania chłoniaków limfocytowych u samic
• Zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek wątrobowych u samców otrzymujących pośrednią dawkę (4 mg/kg mc./dobę) w porównaniu do grupy kontrolnej

Badania na szczurach

W 24-miesięcznym badaniu na szczurach, którym podawano cyklosporynę w dawkach 0,5, 2 i 8 mg/kg masy ciała na dobę, stwierdzono:¹²

• Istotnie większą częstość występowania gruczolaków z komórek wysepek Langerhansa (trzustkowych) po podaniu małej dawki (0,5 mg/kg mc./dobę) w porównaniu do grupy kontrolnej

Co ważne, częstość występowania nowotworów z komórek wątrobowych i gruczolaków z komórek wysp trzustkowych nie wykazywała zależności od dawki.¹³