Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy podawanej w postaci systemu transdermalnego

Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy w postaci systemu transdermalnego (plastra) charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, co ma istotne znaczenie kliniczne w terapii pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę poszczególnych aspektów farmakokinetyki tego leku.¹

Wchłanianie

Wchłanianie przezskórne rywastygminy z systemu transdermalnego charakteryzuje się powolnym przebiegiem. Po aplikacji pierwszej dawki wykrywalne stężenie leku w osoczu pojawia się z opóźnieniem wynoszącym 0,5-1 godziny. Maksymalne stężenie (Cmax) występuje znacznie później – po 10-16 godzinach od aplikacji plastra. Po osiągnięciu wartości szczytowej, stężenie rywastygminy w osoczu powoli zmniejsza się w pozostałej części 24-godzinnego okresu stosowania.²

Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym

W przypadku stosowania wielokrotnych dawek (stan stacjonarny), po zmianie systemu transdermalnego na nowy, stężenie rywastygminy w osoczu początkowo wolno zmniejsza się średnio przez około 40 minut. Następnie, gdy wchłanianie substancji z nowo przyklejonego plastra staje się szybsze niż jej wydalanie, stężenie w osoczu zaczyna ponownie wzrastać, osiągając kolejny szczyt po około 8 godzinach od aplikacji. W stanie stacjonarnym najmniejsze stężenia stanowią około 50% stężeń maksymalnych, co jest istotną różnicą w porównaniu z podaniem doustnym, gdzie między kolejnymi dawkami stężenia zmniejszają się praktycznie do zera.³

Farmakokinetyka nieliniowa

Istotną cechą farmakokinetyki rywastygminy podawanej przezskórnie jest jej nieliniowy charakter. Zwiększenie dawki z 4,6 mg/24 h do 9,5 mg/24 h powoduje ponadproporcjonalny wzrost całkowitego wpływu rywastygminy na organizm (Cmax i AUC) o współczynnik 2,6. Zjawisko to jest zgodne z obserwowaną nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetyką związaną z nasyceniem procesów wydalania rywastygminy.⁴

Mniejsze wahania stężeń

Wskaźnik fluktuacji (FI), będący miarą względnej różnicy pomiędzy największymi i najmniejszymi stężeniami ((Cmax-Cmin)/Cavg), wynosi 0,58 dla produktu rywastygmina 4,6 mg/24 h i 0,77 dla produktu rywastygmina 9,5 mg/24 h. Te wartości świadczą o znacznie mniejszych wahaniach stężeń leku w osoczu w porównaniu z doustną postacią produktu leczniczego, dla której FI wynosi 3,96 (6 mg/dobę) oraz 4,15 (12 mg/dobę).⁵

Porównanie dawek z formą doustną

Należy podkreślić, że dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio porównywana z ilością (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach.⁶

Zmienność międzyosobnicza

Zmienność międzyosobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych rywastygminy po podaniu pojedynczej dawki (znormalizowanej do dawki/kg masy ciała) wynosiła 43% (Cmax) i 49% (AUC0-24h) po nalepieniu systemu transdermalnego, w porównaniu do odpowiednio 74% i 103% po podaniu postaci doustnej. W stanie stacjonarnym u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego, zmienność międzyosobnicza wynosiła co najwyżej 45% (Cmax) i 43% (AUC0-24h) po zastosowaniu systemu transdermalnego oraz odpowiednio 71% i 73% po podaniu postaci doustnej.⁷

Wpływ masy ciała

U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego obserwowano istotny związek pomiędzy całkowitym wpływem substancji czynnej na organizm w stanie stacjonarnym (rywastygmina i metabolit NAP226-90) a masą ciała. W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg, stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym u pacjenta z masą ciała 35 kg będzie około dwukrotnie większe, natomiast u pacjenta z masą ciała 100 kg będzie ono w przybliżeniu o połowę mniejsze. Ten wpływ masy ciała na całkowity wpływ substancji czynnej na organizm sugeruje zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z małą masą ciała w czasie zwiększania dawki produktu.⁸

Wpływ miejsca aplikacji

Miejsce aplikacji systemu transdermalnego ma istotny wpływ na biodostępność rywastygminy. Pole pod krzywą (AUC∞) rywastygminy (i metabolitu NAP226-90) było największe, gdy system transdermalny nalepiano na skórę górnej części pleców, klatki piersiowej lub górnej części ramienia. Wartości te były o 20-30% mniejsze, gdy plaster był aplikowany na skórę brzucha lub uda.⁹

Kumulacja

Nie obserwowano istotnej kumulacji rywastygminy lub metabolitu NAP226-90 w osoczu pacjentów z chorobą Alzheimera, z wyjątkiem sytuacji, gdy stężenia w osoczu w drugim dniu leczenia produktem system transdermalny były większe niż w pierwszym dniu.¹⁰

Dystrybucja rywastygminy

Rywastygmina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 40%). Lek łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg.¹¹

Metabolizm rywastygminy

Rywastygmina jest szybko i intensywnie metabolizowana; okres półtrwania eliminacji w osoczu wynosi około 3,4 godziny po zdjęciu systemu transdermalnego. Wydalanie jest ograniczone tempem wchłaniania (model farmakokinetyki typu „flip-flop”), co tłumaczy dłuższy t1/2 po zastosowaniu systemu transdermalnego (3,4 h) niż po podaniu doustnym lub dożylnym (1,4 do 1,7 h).¹²

Szlaki metaboliczne

Metabolizm rywastygminy zachodzi głównie w wyniku hydrolizy z udziałem cholinoesterazy, tworząc metabolit NAP226-90. W badaniach in vitro wykazano, że metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinoesterazy (<10%). Stosunek pola pod krzywą AUC∞ metabolitu do związku macierzystego wynosił około 0,7 po nalepieniu systemu transdermalnego w porównaniu do 3,5 po podaniu doustnym, co wskazuje na znacznie mniejszy metabolizm po podaniu przezskórnym.¹³

Rola cytochromów P450

Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy.¹⁴

Efekt pierwszego przejścia

Po nalepieniu systemu transdermalnego tworzy się mniejsza ilość metabolitu NAP226-90, prawdopodobnie ze względu na brak metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, w przeciwieństwie do podania doustnego.¹⁵

Eliminacja rywastygminy

Śladowe ilości rywastygminy w postaci niezmienionej są obecne w moczu; wydalanie nerkowe metabolitów jest główną drogą eliminacji po nalepieniu systemu transdermalnego. Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej C14, wydalanie z moczem jest szybkie i niemal całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem.¹⁶

Wpływ nikotyny

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę.¹⁷

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Wiek nie miał wpływu na całkowity wpływ rywastygminy na organizm u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych produktem rywastygmina w postaci systemu transdermalnego.¹⁸

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań rywastygminy w postaci systemu transdermalnego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące podania doustnego wskazują, że u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby:

• Stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe niż u osób zdrowych¹⁹
• Pole AUC rywastygminy było ponad dwukrotnie większe niż u osób zdrowych²⁰
• Średni klirens rywastygminy był o około 46-63% mniejszy po podaniu pojedynczej dawki doustnej 3 mg lub 6 mg u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (n=10, wynik 5-12 w skali Child-Pugh, potwierdzony biopsją) niż u osób zdrowych (n=10)²¹

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań rywastygminy w postaci systemu transdermalnego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza populacyjna wykazała, że klirens kreatyniny nie miał wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy lub jej metabolitu w stanie stacjonarnym. Z tego względu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²²