Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rudavane

Rupatadyna, substancja czynna produktu leczniczego Rudavane, została poddana szeregowi kompleksowych badań przedklinicznych oceniających jej bezpieczeństwo przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Przedstawione poniżej dane opierają się na standardowych badaniach farmakologicznych, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenie genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego.¹

Wpływ na przewodnictwo sercowe i elektrofizjologię serca

Przeprowadzone badania oceniające wpływ rupatadyny na układ sercowo-naczyniowy wykazały znaczny margines bezpieczeństwa. Nawet przy dawkach przekraczających 100-krotnie zalecaną dawkę kliniczną (10 mg), rupatadyna nie powodowała wydłużenia odstępu QTc ani zespołu QRS, a także nie indukowała arytmii u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym szczurów, świnek morskich i psów.²

Szczegółowe badania elektrofizjologiczne na izolowanych włóknach Purkiniego wykazały, że rupatadyna oraz jeden z jej głównych aktywnych metabolitów u człowieka, 3-hydroksydesloratadyna, nie wpływały na potencjał czynnościowy serca nawet w stężeniach przekraczających 2000-krotnie wartości Cmax obserwowane u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 10 mg.³

W badaniach na sklonowanym ludzkim kanale HERG (ang. human ether-à-go-go-related gene), rupatadyna wykazała hamowanie tego kanału dopiero przy stężeniu 1685 razy większym niż maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) uzyskiwane po podaniu dawki terapeutycznej. Warto podkreślić, że desloratadyna, będąca głównym aktywnym metabolitem rupatadyny, w stężeniu 10 mikromoli nie wykazywała takiego efektu.⁴

Badania dystrybucji tkankowej przeprowadzone na szczurach z użyciem znakowanej radioaktywnie rupatadyny jednoznacznie wykazały, że substancja ta nie kumuluje się w tkance mięśnia sercowego.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Przeprowadzone badania toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój płodu dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa rupatadyny w tym zakresie. U szczurów obserwowano znaczącą redukcję płodności zarówno u samców, jak i samic, jednak dopiero po podaniu bardzo wysokiej dawki wynoszącej 120 mg/kg masy ciała/dobę. Przy takim dawkowaniu uzyskiwano stężenia rupatadyny w osoczu (Cmax) 268-krotnie przewyższające wartości oznaczane u ludzi po zastosowaniu dawki terapeutycznej (10 mg/dobę).⁶

Toksyczny wpływ na rozwój płodu u szczurów, manifestujący się opóźnieniem wzrostu, niepełnym kostnieniem oraz niewielkimi wadami kośćca, zaobserwowano wyłącznie przy dawkach toksycznych dla samic (25 i 120 mg/kg masy ciała/dobę). Istotne jest, że badania przeprowadzone na królikach nie wykazały żadnych oznak toksyczności rozwojowej przy dawkach sięgających nawet 100 mg/kg masy ciała.⁷

Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono dawkę niepowodującą szkodliwego wpływu na rozwój potomstwa (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level), która wynosiła 5 mg/kg masy ciała/dobę dla szczurów oraz 100 mg/kg masy ciała/dobę dla królików. Przy tych dawkach uzyskiwano stężenia maksymalne (Cmax) odpowiednio 45-krotnie i 116-krotnie wyższe niż wartości mierzone u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej (10 mg/dobę).⁸

Ogólna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Całokształt danych uzyskanych z konwencjonalnych badań przedklinicznych, obejmujących badania farmakologiczne, ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wskazuje na istnienie szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem rupatadyny w zalecanych dawkach terapeutycznych.⁹