Właściwości farmakokinetyczne
Rivastigmine Mylan 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy

Rywastygmina, substancja czynna leku Rivastigmine Mylan, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które wpływają na jej skuteczność terapeutyczną w leczeniu pacjentów z chorobą Alzheimera. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego związku.¹

Wchłanianie rywastygminy

Rywastygmina charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) już po około 1 godzinie od podania. Istotną cechą farmakokinetyki tego leku jest zjawisko, w którym na skutek specyficznego oddziaływania rywastygminy z jej enzymem docelowym, zwiększenie biodostępności jest około 1,5-krotnie większe, niż wynikałoby to z samego zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność leku po przyjęciu dawki 3 mg wynosi około 36% (±13%).²

Warto zaznaczyć, że przyjmowanie rywastygminy razem z pokarmem ma istotny wpływ na jej parametry farmakokinetyczne. Podanie leku wraz z posiłkiem powoduje:

• Opóźnienie wchłaniania (tmax) o 90 minut
• Zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax)
• Zwiększenie wartości pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) o około 30%

³

Dystrybucja rywastygminy

Po wchłonięciu rywastygmina wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu – około 40% leku występuje w formie związanej. Szczególnie ważną cechą jest fakt, że lek łatwo przenika przez barierę krew-mózg, co ma kluczowe znaczenie dla jego działania w ośrodkowym układzie nerwowym. Pozorna objętość dystrybucji rywastygminy wynosi 1,8-2,7 l/kg, co świadczy o jej dobrym przenikaniu do tkanek organizmu.⁴

Metabolizm rywastygminy

Rywastygmina podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi, czego dowodem jest krótki okres półtrwania w osoczu wynoszący około 1 godziny. Głównym szlakiem metabolicznym jest reakcja hydrolizy, zachodząca przy udziale cholinoesterazy, prowadząca do powstania dekarbamylowanego metabolitu. Istotne jest, że powstały metabolit wykazuje jedynie niewielką aktywność hamującą wobec acetylocholinoesterazy (poniżej 10% w badaniach in vitro), co oznacza, że główne działanie farmakologiczne jest związane z substancją macierzystą.<sup data-drug="Rivastigmine Mylan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (5

Badania in vitro oraz badania na modelu zwierzęcym wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w metabolizmie rywastygminy. Na podstawie danych doświadczalnych nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6.⁶

Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wykazuje zależność od dawki – wynosi około 130 l/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i zmniejsza się do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.⁷

Eliminacja rywastygminy

Eliminacja rywastygminy charakteryzuje się następującymi cechami:

• W moczu nie stwierdza się niezmienionej (nieznależlej) rywastygminy
• Główną drogą eliminacji jest wydalanie metabolitów przez nerki
• Po podaniu rywastygminy znakowanej izotopem 14C, wydalanie z moczem w ciągu 24 godzin jest szybkie i prawie całkowite (ponad 90% podanej dawki)
• Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki

Istotnym z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że u pacjentów z chorobą Alzheimera nie stwierdzono kumulacji rywastygminy ani jej głównego metabolitu, co potwierdza bezpieczeństwo przewlekłego stosowania tego leku.^{90%). Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki. Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu.”>8}

Wpływ czynników demograficznych i klinicznych na farmakokinetykę rywastygminy

Wpływ nikotyny

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że stosowanie nikotyny (palenie tytoniu) zwiększa klirens doustnie podawanej rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera. Obserwacja ta dotyczyła grupy 75 palaczy i 549 osób niepalących przyjmujących rywastygminę w postaci kapsułek w dawkach do 12 mg/dobę.⁹

Wpływ wieku

Wiek pacjenta może wpływać na farmakokinetykę rywastygminy. U zdrowych ochotników w podeszłym wieku biodostępność rywastygminy była większa niż u osób młodych. Interesujące jest jednak, że w badaniach przeprowadzonych u pacjentów z chorobą Alzheimera będących w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazano związanych z wiekiem różnic w biodostępności leku.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę rywastygminy. U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, obserwuje się:

• Zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) rywastygminy o około 60%
• Ponad dwukrotne zwiększenie wartości AUC rywastygminy

Te istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych należy uwzględnić przy dostosowywaniu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek również modyfikują farmakokinetykę rywastygminy:

• U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wartości Cmax i AUC rywastygminy są ponad dwukrotnie większe w porównaniu do osób zdrowych
• Co ciekawe, u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek wartości Cmax i AUC nie ulegają zmianie w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek

Ta nieoczekiwana obserwacja w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek powinna być brana pod uwagę w praktyce klinicznej przy indywidualizacji dawkowania.¹²

Parametry farmakokinetyczne rywastygminy w różnych warunkach klinicznych