Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rivastigmin Orion 1,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Rywastygmina została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym, mającym na celu ocenę jej bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące toksyczności, potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję, uzyskane z badań na zwierzętach laboratoryjnych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W przeprowadzonych badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu rywastygminy szczurom, myszom oraz psom zaobserwowano wyłącznie efekty związane z nasilonym działaniem farmakologicznym substancji. Nie wykazano toksyczności ukierunkowanej na konkretny narząd, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku. Należy jednak podkreślić, że ze względu na wysoką wrażliwość zastosowanych modeli zwierzęcych, nie uzyskano odpowiedniego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby bezpośrednio odnieść do stosowania leku u ludzi.²

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego rywastygminy została przeprowadzona przy użyciu standardowych testów in vitro oraz in vivo. Większość przeprowadzonych badań nie wykazała działania mutagennego substancji. Wyjątek stanowił test aberracji chromosomowych przeprowadzony na ludzkich limfocytach obwodowych, w którym zaobserwowano pozytywny wynik. Należy jednak podkreślić, że w teście tym zastosowano ekspozycję na rywastygminę 104-krotnie przewyższającą maksymalne stężenia obserwowane w warunkach klinicznych. Istotne jest, że wyniki testu mikrojąderkowego przeprowadzonego in vivo były negatywne. Dodatkowo badania wykazały, że główny metabolit rywastygminy – NAP226-90 – również nie wykazuje działania genotoksycznego.³

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano maksymalne tolerowane dawki rywastygminy. W żadnym z tych badań nie wykazano działania karcynogennego substancji. Warto odnotować, że ekspozycja zwierząt na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż ekspozycja obserwowana u ludzi. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę. W kontekście maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, u zwierząt osiągnięto dawkę około 6-krotnie większą.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały, że rywastygmina przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka zwierząt. W badaniach teratogenności, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego substancji. Dodatkowo przeprowadzono badania oceniające wpływ rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne szczurów. Zarówno u samców, jak i samic szczurów otrzymujących rywastygminę doustnie, nie odnotowano negatywnego wpływu substancji na płodność i zdolności reprodukcyjne – zarówno w pokoleniu rodziców, jak i u ich potomstwa.⁵

Miejscowa tolerancja

W ramach oceny miejscowej tolerancji rywastygminy przeprowadzono badania na królikach. W badaniach tych odnotowano łagodne podrażnienia oczu i błon śluzowych wywołane przez rywastygminę. Obserwacje te mogą mieć znaczenie przy ocenie potencjalnych miejscowych działań niepożądanych u ludzi.⁶