Właściwości farmakodynamiczne leku

Rywastygmina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psychoanaleptycznych, a dokładniej inhibitorów cholinoesterazy. Zgodnie z klasyfikacją ATC przypisano jej kod N06DA03. Mechanizm działania rywastygminy opiera się na hamowaniu aktywności acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, co prowadzi do usprawnienia cholinergicznego przekaźnictwa neurosynaptycznego poprzez spowolnienie rozkładu acetylocholiny uwalnianej przez funkcjonalnie sprawne neurony cholinergiczne.¹

Dzięki takiemu działaniu rywastygmina może wywierać pozytywny wpływ na objawy ubytkowe dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera oraz chorobą Parkinsona.²

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Inhibicja cholinoesteraz przez rywastygminę zachodzi poprzez tworzenie z nimi kompleksu za pomocą wiązania kowalencyjnego, co skutkuje ich czasową inaktywacją. Badania wykazały, że u zdrowych młodych mężczyzn doustne podanie rywastygminy w dawce 3 mg powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od osiągnięcia maksymalnego działania hamującego.³

U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym wykazuje zależność od dawki w zakresie do 6 mg dwa razy na dobę (większe dawki nie były badane). Ważne jest również to, że hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą było podobne do hamowania aktywności AChE.⁴

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego

Skuteczność rywastygminy w leczeniu pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego została potwierdzona w badaniach klinicznych z zastosowaniem trzech niezależnych, specyficznych kryteriów oceny, które były stosowane w regularnych odstępach czasu podczas 6-miesięcznego okresu leczenia:⁵

• Skala ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) – ocena zdolności poznawczych
• Skala CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change Plus) – ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza i uwzględniająca udział opiekuna
• Skala PDS (Progressive Deterioration Scale) – dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych (np. robienie zakupów), orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami⁶

Należy zaznaczyć, że w badaniach uczestniczyli pacjenci z wynikiem w skali MMSE (Mini-Mental State Examination) w przedziale 10-24, co odpowiada łagodnej do umiarkowanie ciężkiej postaci otępienia.⁷

Wyniki dwóch wieloośrodkowych, 26-tygodniowych badań klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego wykazały istotną klinicznie poprawę, którą zdefiniowano jako:⁸

• poprawa stanu klinicznego o przynajmniej 4 punkty według skali ADAS-Cog
• poprawa w skali CIBIC-Plus
• poprawa przynajmniej o 10% stanu klinicznego w skali PDS

Dodatkowo, w badaniach zastosowano retrospektywnie zdefiniowaną reakcję na leczenie, gdzie wymagana była poprawa stanu klinicznego o 4 punkty lub więcej w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia stanu klinicznego w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej dla pacjentów otrzymujących dawkę 6-12 mg wynosiła 9,3 mg.⁹

Warto podkreślić, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.¹⁰

Wyniki badań klinicznych w otępieniu alzheimerowskim

Powyższe wyniki wskazują na statystycznie istotną poprawę w zakresie wszystkich ocenianych parametrów w grupie pacjentów otrzymujących rywastygminę w porównaniu do grupy placebo.¹¹

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

Skuteczność rywastygminy w leczeniu pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona została oceniona w 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie. Podobnie jak w badaniach dotyczących choroby Alzheimera, pacjenci uczestniczący w tym badaniu mieli wynik badania MMSE w przedziale 10-24.¹²

Do oceny skuteczności rywastygminy zastosowano dwie niezależne skale, przeprowadzając ocenę w regularnych odstępach czasu w 6-miesięcznym okresie leczenia:¹³

• ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) – służąca do oceny zdolności poznawczych
• ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) – skala oceny globalnej

Wyniki badań klinicznych w otępieniu związanym z chorobą Parkinsona

Analiza ANCOVA (z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną) wykazała istotną statystycznie przewagę rywastygminy nad placebo. Dodatnia zmiana wskazuje na poprawę stanu klinicznego.¹⁴

Wyniki w podgrupach pacjentów z chorobą Parkinsona

Mimo że skuteczność leczenia rywastygminą obserwowano w całej badanej populacji pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, dane sugerują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w dwóch specyficznych podgrupach:¹⁵

1. Pacjenci z omamami wzrokowymi – wykazali większą poprawę w porównaniu do pacjentów bez omamów wzrokowych
2. Pacjenci z umiarkowanym otępieniem (MMSE 10-17) – wykazali większą poprawę w porównaniu do pacjentów z łagodnym otępieniem (MMSE 18-24)

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rywastygminy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego oraz w leczeniu otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.¹⁶