Właściwości farmakodynamiczne leku rywastygmina (Ristidic)

Rywastygmina (substancja aktywna preparatu Ristidic dostępnego w dawkach 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg i 6 mg w postaci kapsułek twardych) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psychoanaleptycznych, a dokładniej do inhibitorów cholinoesterazy (kod ATC: N06DA03). Karbaminiany, do których należy rywastygmina, wykazują zdolność usprawniania cholinergicznego przekaźnictwa neurosynaptycznego poprzez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny uwalnianej przez funkcjonalne neurony cholinergiczne.¹

Mechanizm działania i wpływ na funkcje poznawcze

Rywastygmina wykazuje pozytywny wpływ na objawy ubytkowe dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera oraz chorobą Parkinsona. Mechanizm działania polega na tworzeniu kompleksu z cholinoesterazami za pomocą wiązania kowalencyjnego, co prowadzi do ich czasowej inaktywacji. Badania wykazały, że u zdrowych młodych mężczyzn, doustne podanie 3 mg rywastygminy powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od osiągnięcia maksymalnego działania hamującego.²

U pacjentów z chorobą Alzheimera hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym wykazuje zależność od dawki w zakresie do 6 mg dwa razy na dobę (największa badana dawka). Ponadto, badania przeprowadzone u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera wykazały, że zahamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było podobne do zahamowania aktywności AChE.³

Skuteczność kliniczna rywastygminy

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego

Skuteczność działania rywastygminy została wykazana w trakcie trzech niezależnych, sześciomiesięcznych badań klinicznych, w których wykorzystano trzy specyficzne narzędzia oceny stanu pacjentów:⁴

• ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – skala oceniająca zdolności poznawcze na podstawie wyników uzyskanych przez pacjenta
• CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change) – obszerna ocena całościowa pacjenta przeprowadzana przez lekarza, uwzględniająca informacje od opiekuna
• PDS (Progressive Deterioration Scale) – ocena przeprowadzana przez opiekuna dotycząca sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności (higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w pracach domowych, orientacja w otoczeniu, zarządzanie finansami itp.)

Badania obejmowały pacjentów, u których wynik badania MMSE (Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10-24 punktów.⁵

Wyniki badań klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera

Analizując wyniki dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, przeprowadzonych u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego (trwających 26 tygodni), zdefiniowano istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta jako:⁶

• poprawę o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, lub
• poprawę w skali CIBIC-Plus, lub
• poprawę o co najmniej 10% w skali PDS

Dodatkowo, retrospektywnie zdefiniowano reakcję na leczenie jako: poprawę o 4 punkty lub większą w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia w skali PDS. U pacjentów przyjmujących rywastygminę w dawkach od 6 do 12 mg i spełniających tę definicję, średnia dobowa dawka wynosiła 9,3 mg.⁷

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
ITT (Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia
LOCF (Last Observation Carried Forward): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej

Powyższe zestawienie wyraźnie wskazuje na istotną statystycznie przewagę rywastygminy nad placebo we wszystkich badanych parametrach, z najwyższą skutecznością w zakresie poprawy według skali CIBIC-Plus (32% pacjentów w grupie rywastygminy w porównaniu z 19% w grupie placebo w populacji LOCF).<sup data-drug="Ristidic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci z klinicznie istotną reakcją na leczenie (%) Populacja ITT: Rywastygmina 6–12 mg N=473, Placebo N=472 Populacja LOCF: Rywastygmina 6–12 mg N=379, Placebo N=444 Kryterium oceny reakcji ADAS-Cog: poprawa, o co najmniej 4 punkty: Rywastygmina 21***, Placebo 12; Rywastygmina 25***, Placebo 12 CIBIC-Plus: poprawa: Rywastygmina 29***, Placebo 18; Rywastygmina 32***, Placebo 19 PDS: poprawa, o co najmniej 10%: Rywastygmina 26***, Placebo 17; Rywastygmina 30***, Placebo 18 Poprawa, o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog bez pogorszenia w skalach CIBIC-Plus i PDS: Rywastygmina 10*, Placebo 6; Rywastygmina 12**, Placebo 6 *p<0,05, **p<0,01, ***p8

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

Skuteczność rywastygminy w leczeniu pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona została potwierdzona w 24-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu głównym, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, która trwała kolejne 24 tygodnie. Pacjenci zakwalifikowani do tego badania uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10-24 punktów.⁹

Do oceny skuteczności rywastygminy zastosowano dwie niezależne skale:¹⁰

• ADAS-Cog – służąca do oceny zdolności poznawczych
• ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) – skala oceny globalnej

¹ Na podstawie ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje na poprawę.
ITT (Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia
LOCF (Last Observation Carried Forward): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej

Wyniki tego badania jednoznacznie wykazały, że rywastygmina jest skuteczniejsza od placebo w leczeniu otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Po 24 tygodniach leczenia zaobserwowano średnią poprawę o 2,1 punktu w skali ADAS-Cog w grupie otrzymującej rywastygminę, podczas gdy w grupie placebo nastąpiło pogorszenie o 0,7 punktu (p<0,001).<sup data-drug="Ristidic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Otępienie związane z chorobą Parkinsona ADAS-Cog: Rywastygmina (n=329), Placebo (n=161) ADCS-CGIC: Rywastygmina (n=329), Placebo (n=165) Średnie wartości wyjściowe ± SD Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD: Rywastygmina 2,1 ± 8,2, Placebo -0,7 ± 7,5; Rywastygmina 3,8 ± 1,4, Placebo 4,3 ± 1,5 Skorygowana różnica między grupami 2,88 Wartość p w porównaniu z placebo <0,001 Populacja ITT – LOCF Średnie wartości wyjściowe ± SD: 24,0 ± 10,3, 24,5 ± 10,6 Średnia zmiana po 24 tygodniach ± SD: 2,5 ± 8,4, -0,8 ± 7,5; 3,7 ± 1,4, 4,3 ± 1,5 Skorygowana różnica między grupami 3,54 Wartość p w porównaniu z placebo 11

Skuteczność leczenia w podgrupach pacjentów z chorobą Parkinsona

Szczegółowa analiza wyników wykazała, że lepszy efekt leczenia rywastygminą w porównaniu z placebo uzyskano w dwóch istotnych podgrupach pacjentów:¹²

• Pacjenci z umiarkowanym otępieniem (MMSE 10-17)
• Pacjenci z omamami wzrokowymi

Szczególnie wyraźne korzyści z leczenia rywastygminą odnieśli pacjenci z umiarkowanym otępieniem (MMSE 10-17), u których zaobserwowano poprawę o 2,6 punktu w skali ADAS-Cog, podczas gdy w grupie placebo nastąpiło pogorszenie o 1,8 punktu, co dało skorygowaną różnicę między grupami wynoszącą 4,73 punktu (p=0,002). Również pacjenci z omamami wzrokowymi wykazali znaczącą różnicę w porównaniu z placebo (4,27 punktu, p=0,002).¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rywastygminy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego oraz w leczeniu pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.¹⁴