Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy

Rywastygmina, substancja czynna produktu leczniczego Ristidic, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które są istotne dla zrozumienia jej działania w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis wszystkich aspektów farmakokinetycznych tego związku.

Wchłanianie

Rywastygmina charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po około 1 godzinie od podania doustnego. Istotną cechą farmakokinetyki rywastygminy jest jej wpływ na własny metabolizm – poprzez oddziaływanie na swój enzym docelowy powoduje zwiększenie biodostępności około 1,5-krotnie większe, niż wynikałoby to z prostego zwiększenia dawki leku. Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36%±13%.¹

Spożywanie pokarmu ma istotny wpływ na parametry wchłaniania rywastygminy. Podanie leku z pokarmem powoduje:

• Opóźnienie wchłaniania (tmax) o 90 minut
• Zmniejszenie wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax)
• Zwiększenie całkowitej ekspozycji na lek (wartość AUC) o około 30%

²

Dystrybucja

Rywastygmina wykazuje umiarkowane wiązanie z białkami osocza, na poziomie około 40%. Istotną cechą tego związku jest zdolność do łatwego przenikania przez barierę krew-mózg, co ma kluczowe znaczenie dla jego skuteczności w leczeniu schorzeń neurodegeneracyjnych. Pozorna objętość dystrybucji rywastygminy wynosi 1,8–2,7 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach organizmu.³

Metabolizm

Rywastygmina podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi, co przekłada się na stosunkowo krótki okres półtrwania w osoczu, wynoszący około 1 godziny. Główną drogą metaboliczną jest hydroliza, w której uczestniczy cholinoesteraza, prowadząca do powstania dekarbamylowanego metabolitu. Ten metabolit wykazuje jednak tylko niewielką aktywność hamującą wobec acetylocholinoesterazy (<10% aktywności związku macierzystego) w badaniach in vitro.<sup data-drug="Ristidic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie na drodze hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (4

Badania in vitro oraz badania na modelach zwierzęcych wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie drugorzędną rolę w metabolizowaniu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wykazuje zależność od dawki – wynosił około 130 l/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i zmniejszał się do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.⁵

Wydalanie

Eliminacja rywastygminy zachodzi głównie poprzez wydalanie jej metabolitów z moczem. Co istotne, w moczu nie stwierdza się obecności niezmienionej (natywnej) rywastygminy. Badania z wykorzystaniem rywastygminy znakowanej izotopem 14C wykazały, że wydalanie z moczem następuje szybko i jest niemal całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin od podania. Droga eliminacji z kałem ma marginalne znaczenie, gdyż tą drogą wydala się mniej niż 1% podanej dawki.^{90%). Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki.”>6}

Warto podkreślić, że u pacjentów z chorobą Alzheimera nie obserwuje się kumulacji rywastygminy ani jej głównego dekarbamylowanego metabolitu nawet przy wielokrotnym podawaniu leku.⁷

Interesującym aspektem farmakokinetyki rywastygminy jest wpływ palenia tytoniu na jej metabolizm. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera po doustnym podaniu leku w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę. Badanie to przeprowadzono na grupie 75 osób palących i 549 osób niepalących.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku biodostępność rywastygminy jest większa w porównaniu do zdrowych młodszych ochotników. Jednakże szczegółowe badania przeprowadzone wśród pacjentów z chorobą Alzheimera w szerokim przedziale wiekowym (od 50 do 92 lat) nie wykazały istotnych, związanych z wiekiem zmian biodostępności leku. Oznacza to, że wiek sam w sobie nie jest czynnikiem wymagającym dostosowania dawki rywastygminy.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych rywastygminy:

• Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) jest o około 60% większe niż u zdrowych ochotników
• Całkowita ekspozycja na lek (wartość AUC) jest ponad dwukrotnie większa w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby

¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rywastygminy jest zróżnicowany w zależności od stopnia upośledzenia:

• U osób z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek zarówno maksymalne stężenie leku (Cmax), jak i całkowita ekspozycja (AUC) były ponad dwukrotnie większe w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek
• Paradoksalnie, u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnych zmian w wartościach Cmax i AUC w porównaniu do grupy kontrolnej

¹¹