Właściwości farmakodynamiczne leku Ranopril

Lizynopryl jest syntetycznym związkiem peptydowym stosowanym doustnie, który należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09A A03). Mechanizm działania lizynoprylu polega na hamowaniu aktywności konwertazy angiotensyny u ludzi i zwierząt, enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II, która wykazuje silne działanie naczynioskurczowe i zwiększa ciśnienie tętnicze krwi. Dodatkowo angiotensyna II zwiększa wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy.¹

Wpływ na gospodarkę potasową

Poprzez hamowanie aktywności konwertazy angiotensyny, lizynopryl obniża stężenie angiotensyny II w osoczu krwi oraz zmniejsza wydzielanie aldosteronu, co może prowadzić do niewielkiego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. W badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek leczonych wyłącznie lizynoprylem przez 24 tygodnie, odnotowano nieznaczne, średnie zwiększenie stężenia potasu w surowicy – mniejsze niż 0,1 mEq/l. Niemniej jednak, u około 10% pacjentów zaobserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy o ponad 0,5 mEq/l, natomiast u prawie 6% – zmniejszenie o ponad 0,5 mEq/l w porównaniu z wartościami prawidłowymi. Co istotne, u pacjentów leczonych lizynoprylem w skojarzeniu z lekiem moczopędnym z grupy tiazydów nie stwierdzano istotnych zmian stężenia potasu w surowicy.²

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu manifestuje się zmniejszeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przy czym zwykle nie obserwuje się odruchowej tachykardii. W standardowych warunkach klinicznych niedociśnienie ortostatyczne występuje rzadko, jednak może ono częściej występować u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i/lub hiponatremią. Badania kliniczne wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu pojawia się stosunkowo szybko – już po 1-2 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki, zaś maksymalny efekt obniżający ciśnienie krwi występuje po sześciu godzinach od podania.³

U niektórych pacjentów pełny efekt terapeutyczny może być obserwowany dopiero po dwóch tygodniach terapii. Lizynopryl, podawany w zalecanych dawkach raz na dobę, zapewnia skuteczne działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny. Co istotne, zarówno w przypadku krótkoterminowej, jak i długoterminowej terapii, nagłe odstawienie lizynoprylu nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi ani istotnego zwiększenia ciśnienia powyżej wartości sprzed rozpoczęcia leczenia.⁴

Wpływ na hemodynamikę

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym pozwoliły ustalić, że zmniejszenie ciśnienia krwi pod wpływem lizynoprylu wynika głównie ze zmniejszenia oporu przepływu krwi przez tętnice obwodowe. W niektórych przypadkach efektowi temu towarzyszyły niewielkie zmiany objętości wyrzutowej serca lub częstości rytmu serca. W badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem leczonych lizynoprylem zaobserwowano zwiększenie przepływu krwi przez nerki, przy czym wartości przesączania kłębuszkowego pozostawały niezmienione.⁵

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Lizynopryl podawany w standardowych jednorazowych dawkach dobowych wynoszących od 20 mg do 80 mg wykazywał porównywalną skuteczność terapeutyczną zarówno u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65 lat lub starszych), jak i u młodszych pacjentów. Badania kliniczne potwierdziły, że wiek pacjentów nie wpływał na profil bezpieczeństwa stosowania lizynoprylu.⁶

Dzieci i młodzież

Skuteczność lizynoprylu została potwierdzona również w populacji pediatrycznej. W badaniu klinicznym obejmującym 115 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym zastosowano następujący schemat dawkowania:

• pacjenci o masie ciała poniżej 50 kg otrzymywali lizynopryl w dawce 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg raz na dobę
• pacjenci o masie ciała 50 kg lub większej otrzymywali lizynopryl w dawce 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg raz na dobę

Pod koniec 2 tygodnia badania zaobserwowano, że lizynopryl podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, przy czym stałą skuteczność przeciwnadciśnieniową odnotowano dla dawek większych niż 1,25 mg. Efekt ten został zweryfikowany w fazie odstawiania produktu leczniczego, podczas której ciśnienie rozkurczowe u pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo zwiększyło się o około 9 mmHg więcej niż u pacjentów włączonych losowo do grupy otrzymującej średnie i duże dawki lizynoprylu. Analizy wykazały, że zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu było stałe niezależnie od wieku, stadium w skali Tannera, płci czy rasy pacjentów. ^{50 kg lub większej otrzymywali lizynopryl w dawce 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg raz na dobę. Pod koniec 2 tygodnia lizynopryl podawany raz na dobę obniżył ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki ze stałą skutecznością przeciwnadciśnieniową potwierdzoną dla dawek większych niż 1,25 mg. Wpływ ten został potwierdzony w fazie odstawiania produktu leczniczego, w której ciśnienie rozkurczowe u pacjentów włączonych losowo do grupy placebo zwiększyło się o około 9 mmHg więcej niż u pacjentów włączonych losowo do grupy otrzymującej średnie i duże dawki lizynoprylu. Zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu było stałe w wielu podgrupach demograficznych utworzonych na podstawie wieku, stadium w skali Tannera, płci i rasy.”>7}

Pacjenci z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym

Wykazano, że lizynopryl był dobrze tolerowany i skutecznie obniżał ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym, choć należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁸

Wpływ na niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych glikozydami naparstnicy i lekami moczopędnymi, stosowanie lizynoprylu wywierało korzystny wpływ hemodynamiczny, objawiający się zmniejszeniem oporu przepływu przez tętnice obwodowe i obniżeniem ciśnienia krwi. Odnotowano również zwiększenie frakcji wyrzutowej i rzutu serca, bez odruchowej tachykardii, zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych, a także zwiększenie tolerancji wysiłkowej i zmniejszenie nasilenia niewydolności serca według kryteriów New York Heart Association. Wymienione korzystne efekty terapeutyczne lizynoprylu utrzymywały się podczas długotrwałego stosowania leku. Lizynopryl podawany pacjentom z niewydolnością serca w jednorazowej dawce dobowej wynoszącej od 5 mg do 20 mg był skuteczny i dobrze tolerowany zarówno przez pacjentów w podeszłym wieku, jak i przez młodszych pacjentów.⁹

Wpływ na przeżywalność po zawale serca

Badanie GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio delia Sopravvivenza nell 'Infarto Miocardico) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem klinicznym, w którym uczestniczyło 19 394 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w fazie ostrej, leczonych w oddziałach kardiologicznych. Głównym celem badania było określenie wpływu krótkotrwałego (6 tygodni) leczenia lizynoprylem, azotanami, ich kombinacją lub brakiem takiego leczenia na:

• przeżywalność w ciągu 6 tygodni
• przeżywalność i występowanie znacznego zaburzenia czynności serca w okresie 6 miesięcy od wystąpienia zawału mięśnia sercowego

¹⁰

Pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego, którzy byli wydolni hemodynamicznie (bez cech wstrząsu kardiogennego), byli w pierwszych 24 godzinach od wystąpienia zawału przydzielani losowo według schematu czynnikowego 2 x 2 do jednej z czterech grup terapeutycznych:

Leczenie we wszystkich grupach trwało 6 tygodni. W grupie kontrolnej pacjenci otrzymywali standardowe leczenie stosowane w zawale mięśnia sercowego, obejmujące: leki fibrynolityczne (72% pacjentów), leki przeciwagregacyjne (84% pacjentów) oraz beta-adrenolityczne (32% pacjentów).¹¹

Należy podkreślić, że z badania wykluczono pacjentów z niedociśnieniem (ciśnienie skurczowe ≤ 100 mmHg), ciężką niewydolnością serca, wstrząsem kardiogennym oraz z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl i/lub białkomocz > 500 mg/24 godz.). Dawki lizynoprylu były indywidualnie dostosowywane do wartości ciśnienia tętniczego każdego pacjenta. Terapia trwała standardowo 6 tygodni, chyba że istniały wskazania do jej kontynuacji. ^{2 mg/dl i (lub) białkomocz > 500 mg/24 godz.). Podawane dawki lizynoprylu były dostosowywane do wartości ciśnienia tętniczego pacjenta. Leczenie trwało 6 tygodni, z wyjątkiem sytuacji, gdy istniały wskazania do jego kontynuacji.”>12}

Głównymi punktami końcowymi badania GISSI-3 były: określenie śmiertelności całkowitej w ciągu 6 tygodni leczenia oraz podsumowanie wyników leczenia w okresie 6 miesięcy, obejmujące liczbę zgonów oraz liczbę pacjentów z późną niewydolnością serca.¹³