Właściwości farmakokinetyczne
RANMET XR 750 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki leku

Właściwości farmakokinetyczne leku Ranmet XR, zawierającego metforminę w postaci chlorowodorku w dawkach 500 mg, 750 mg oraz 1000 mg w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Produkt leczniczy został zaprojektowany w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu, co wpływa znacząco na jego parametry farmakokinetyczne w porównaniu do form o natychmiastowym uwalnianiu.
¹

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu obserwuje się istotne opóźnienie wchłaniania metforminy w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) dla Ranmet XR wynosi 7 godzin, podczas gdy dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu Tmax wynosi zaledwie 2,5 godziny.
²

Wpływ dawki na parametry farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) nie wzrastają proporcjonalnie do podanej dawki. Wartość AUC po doustnym podaniu jednorazowej dawki 2000 mg metforminy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna z wartością obserwowaną po podaniu 1000 mg metforminy w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanych dwa razy na dobę.
³

Zmienność wewnątrzosobnicza

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów Cmax i AUC dla metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do zmienności wewnątrzosobniczej obserwowanej przy podawaniu metforminy w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu.
⁴

Wpływ posiłków na wchłanianie

Przyjmowanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo powoduje zmniejszenie AUC o 30%, bez wpływu na Cmax i Tmax. Natomiast skład posiłków ma niemal nieistotny wpływ na średnie wchłanianie metforminy z produktu o przedłużonym uwalnianiu.
⁵

W przypadku przyjmowania metforminy w dawce 1000 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu po posiłku, obserwuje się znaczące zwiększenie AUC o 77%, wzrost Cmax o 26% oraz nieznaczne wydłużenie Tmax o około 1 godzinę.
⁶

Dawkowanie wielokrotne

Po wielokrotnym podawaniu metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w dawkach do 2000 mg, nie zaobserwowano żadnej kumulacji leku w organizmie.
⁷

Specyficzne parametry wchłaniania

Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu po posiłku, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 1214 ng/ml i jest osiągane średnio w ciągu 5 godzin, przy czym zakres czasowy wynosi od 4 do 10 godzin.
⁸

Biorównoważność

Badania wykazały biorównoważność między pojedynczą tabletką metforminy 1000 mg o przedłużonym uwalnianiu a dwiema tabletkami metforminy 500 mg o przedłużonym uwalnianiu podawanymi w łącznej dawce 1000 mg. Biorównoważność potwierdzono zarówno w odniesieniu do Cmax, jak i AUC u zdrowych ochotników, niezależnie od tego, czy leki były przyjmowane po posiłku czy na czczo.
⁹

Dystrybucja metforminy

Metformina charakteryzuje się nieznacznym stopniem wiązania z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, co jest istotne w kontekście jego dystrybucji w organizmie. Maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) dla metforminy wynosi od 63 do 276 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach.
¹⁰

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy, co wskazuje na brak znaczącego metabolizmu tego leku w organizmie.
¹¹

Wydalanie metforminy

Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co jednoznacznie wskazuje, że metformina jest wydalana zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym okres półtrwania metforminy wynosi około 6,5 godziny.
¹²

W przypadku zaburzenia czynności nerek obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego metforminy, które jest proporcjonalne do zmniejszenia klirensu kreatyniny. Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania leku i w konsekwencji do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.
¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone i nie pozwalają na wiarygodne oszacowanie ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek. Z tego powodu dostosowanie dawki u tych pacjentów powinno być rozważone indywidualnie, na podstawie oceny skuteczności klinicznej i/lub tolerancji leku.
¹⁴