Właściwości farmakodynamiczne leku Ramlolan – charakterystyka ogólna

Ramlolan jest preparatem złożonym należącym do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09 BB07). Jego działanie wynika z synergistycznego efektu dwóch substancji czynnych: ramiprylu i amlodypiny, które poprzez odmienne mechanizmy działania zapewniają skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego.¹

Ramipryl – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Ramipryl jest prolekiem, który po biotransformacji przekształca się w czynny metabolit – ramiprylat. Działanie farmakodynamiczne ramiprylu opiera się na hamowaniu enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanego również jako konwertaza angiotensyny (ACE) lub kininaza II. Enzym ten pełni podwójną rolę w organizmie: katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – silnego wazokonstryktora, oraz odpowiada za degradację bradykininy – substancji o działaniu naczyniorozszerzającym. Blokada tych procesów prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych.²

Dodatkowym mechanizmem działania ramiprylu jest zmniejszenie wydzielania aldosteronu, co wynika z obniżonego stężenia angiotensyny II, która pobudza jego uwalnianie. Warto zauważyć, że efektywność działania inhibitorów ACE, w tym ramiprylu, jest zazwyczaj mniejsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co związane jest z niższą aktywnością reniny u tych osób.³

Właściwości przeciwnadciśnieniowe ramiprylu

Głównym efektem farmakodynamicznym ramiprylu jest zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego bez istotnego wpływu na przepływ osocza przez nerki i wskaźnik przesączania kłębuszkowego. Działanie przeciwnadciśnieniowe obejmuje obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przy czym nie obserwuje się kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁴

Profil czasowy działania ramiprylu charakteryzuje się:⁵

• Początek działania: widoczny po 1-2 godzinach od doustnego podania
• Maksymalny efekt: osiągany po 3-6 godzinach od zastosowania
• Czas działania: utrzymuje się przez około 24 godziny po pojedynczej dawce

Przy terapii długoterminowej, pełny efekt przeciwnadciśnieniowy ramiprylu jest uzyskiwany zwykle po 3-4 tygodniach leczenia. Badania kliniczne potwierdziły stabilność działania przeciwnadciśnieniowego podczas 2-letniej terapii ciągłej. Istotną zaletą jest brak zjawiska nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu z odbicia) po nagłym odstawieniu leku.⁶

Skuteczność kliniczna ramiprylu – badania kliniczne

Efektywność ramiprylu została udowodniona w licznych badaniach klinicznych, z których najważniejszym jest badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W badaniu tym wzięło udział ponad 9200 pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, obejmującym osoby po incydencie sercowo-naczyniowym na podłożu miażdżycowym lub pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka.⁷

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu – zarówno każdego z osobna, jak i wszystkich łącznie (złożony pierwszorzędowy punkt końcowy).⁸

Uzupełnieniem badania HOPE było badanie MICRO-HOPE przeprowadzone na z góry określonej podgrupie 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. W badaniu tym wykazano, że ramipryl istotnie zmniejsza ryzyko rozwoju jawnej nefropatii o 24% (95% CI [3-40], p=0,027) – jawna nefropatia rozwinęła się u 6,5% pacjentów w grupie ramiprylu w porównaniu do 8,4% w grupie placebo.⁹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istotne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa podwójnej blokady układu RAAS pochodzą z badań ONTARGET i VA NEPHRON-D. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono na pacjentach z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁰

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

Na podstawie tych danych nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Potwierdzeniem tych wniosków są również wyniki badania ALTITUDE, które zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w grupie otrzymującej aliskiren w połączeniu z inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II w porównaniu z grupą placebo.¹²

Stosowanie ramiprylu u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6-16 lat. W pierwszym badaniu z 244 pacjentami, zastosowanie średnich i dużych dawek ramiprylu wykazało skuteczność w obniżaniu zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.¹³

Natomiast w 4-tygodniowym badaniu odstawiania z udziałem 218 pacjentów pediatrycznych nie zaobserwowano istotnego statystycznie powrotu ciśnienia tętniczego do wartości wyjściowych po odstawieniu ramiprylu, niezależnie od stosowanego zakresu dawek. Co ważne, nie stwierdzono liniowej zależności reakcji od dawki w populacji pediatrycznej.¹⁴

Amlodypina – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Amlodypina należy do grupy dihydropirydynowych antagonistów wapnia (blokerów kanału wapniowego), których działanie opiera się na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹⁵

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny

Efekt przeciwnadciśnieniowy amlodypiny wynika z bezpośredniego rozszerzenia mięśni gładkich tętnic. Amlodypina zmniejsza niedokrwienie mięśnia sercowego poprzez dwa główne mechanizmy:¹⁶

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych – zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), co prowadzi do odciążenia pracy serca, redukcji zużycia energii przez mięsień sercowy i zmniejszenia zapotrzebowania na tlen.¹⁷
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych – zarówno w obszarach z prawidłową perfuzją, jak i w strefach niedokrwienia, co zwiększa podaż tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów ze skurczem tętnicy wieńcowej (dławicą Prinzmetala).¹⁸

Dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi przez całą dobę, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Ważną zaletą amlodypiny jest powolny początek działania, dzięki czemu nie obserwuje się ostrego niedociśnienia tętniczego. Dodatkowo, amlodypina nie wywołuje niekorzystnych skutków metabolicznych ani zmian stężenia lipidów w osoczu, co umożliwia jej bezpieczne stosowanie u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.¹⁹

Skuteczność kliniczna amlodypiny – badania kliniczne

Badanie u pacjentów z niewydolnością serca (PRAISE-2) – długoterminowe badanie kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA bez objawów choroby niedokrwiennej serca, przyjmujących stabilne dawki inhibitorów ACE, preparatów naparstnicy i leków moczopędnych. Badanie wykazało, że amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, ale wiązała się z częstszym występowaniem obrzęku płuc w badanej populacji.²⁰

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) – randomizowane badanie porównujące amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z leczeniem diuretykiem tiazydowym (chlorotalidon 12,5-25 mg/dobę) jako terapii pierwszego rzutu u 33 357 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci byli w wieku ≥55 lat i posiadali co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej. ^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inny epizod związany z miażdżycą naczyń w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 21}

Wyniki badania ALLHAT wykazały brak istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgony z powodu choroby wieńcowej oraz zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem) między amlodypiną i chlorotalidonem. Jednakże zaobserwowano istotnie większą częstość występowania niewydolności serca w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon. Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic pod względem śmiertelności ogólnej.<sup data-drug="Ramlolan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,98; 95% CI (0,90–1,07), p = 0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo- naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie pacjentów leczonych amlodypiną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących chlorotalidon (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p 22

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

Skuteczność amlodypiny u dzieci potwierdzono w badaniu z udziałem 268 pacjentów w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym. Badanie wykazało, że amlodypina w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg zmniejszała skurczowe ciśnienie tętnicze znacznie skuteczniej niż placebo, przy czym różnica między obiema dawkami nie była statystycznie istotna.²³

Dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny dzieci oraz jej długoterminową skuteczność w zmniejszaniu chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych po osiągnięciu wieku dorosłego.²⁴

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymagania przedstawienia wyników badań ramiprylu z amlodypiną ze wszystkich podgrup dzieci i młodzieży w odpowiednim wskazaniu.²⁵