Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ramlolan

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa przeprowadzone dla produktu leczniczego Ramlolan, zawierającego ramipryl i amlodypinę, dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań dla obu substancji czynnych.¹

Badania przedkliniczne dotyczące ramiprylu

Toksyczność ostra i przewlekła ramiprylu

W badaniach toksykologicznych wykazano, że podawanie doustnych dawek ramiprylu nie powoduje ostrej toksyczności u gryzoni i psów. Przeprowadzono również badania z długotrwałym podawaniem doustnych dawek leku u szczurów, psów i małp. U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano podobne zmiany w parametrach biochemicznych, w tym zmiany stężenia elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi.²

Szczególnie istotną obserwacją było znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp po podaniu ramiprylu w wysokiej dawce 250 mg/kg/dobę. Jest to efekt farmakodynamiczny leku, odzwierciedlający jego mechanizm działania.³

Badania tolerancji przewlekłej wykazały, że poszczególne gatunki zwierząt dobrze tolerowały ramipryl w określonych dawkach bez występowania szkodliwych działań:⁴

• Szczury – dawka dobowa 2 mg/kg/dobę
• Psy – dawka dobowa 2,5 mg/kg/dobę
• Małpy – dawka dobowa 8 mg/kg/dobę

Wpływ ramiprylu na rozród i rozwój

Badania toksycznego wpływu na rozmnażanie przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały teratogennych właściwości ramiprylu. Co istotne, płodność nie uległa zmniejszeniu ani u samic, ani u samców szczura.⁵

Zaobserwowano jednak, że podawanie ramiprylu w wysokich dawkach (50 mg/kg mc./dobę lub większych) samicom szczura podczas ciąży i laktacji powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.⁶

Ważną obserwacją jest również trwałe uszkodzenie nerek zaobserwowane u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.⁷

Genotoksyczność ramiprylu

Szczegółowe badania mutagenności przeprowadzone z zastosowaniem różnych systemów badawczych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.⁸

Badania przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ amlodypiny na rozród i rozwój

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.).⁹

Wpływ amlodypiny na płodność

Amlodypina podawana szczurom w dawkach do 10 mg/kg mc. na dobę (dawka 8-krotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) nie wpłynęła na płodność samców (podawanie przez 64 dni) ani samic (podawanie przez 14 dni przed parowaniem).¹⁰

W innym badaniu prowadzonym na szczurach, w którym przez 30 dni samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:¹¹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Przeprowadzono dwuletnie badania potencjalnego działania rakotwórczego amlodypiny podawanej w karmie szczurom i myszom. Zastosowano następujące dawki: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc. na dobę. W żadnej z tych dawek nie stwierdzono działania rakotwórczego.¹²

Największa dawka stosowana w badaniach rakotwórczości (2,5 mg/kg mc./dobę) miała następującą relację do dawki klinicznej:¹³

• U myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² pc.
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² pc.

Dawka 2,5 mg/kg mc./dobę była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁴

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹⁵

Przedstawione dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu i amlodypiny umożliwiają kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego Ramlolan. Badania te wykazały akceptowalny profil bezpieczeństwa obu substancji czynnych w dawkach porównywalnych z dawkami stosowanymi u ludzi. Jednakże obserwowane efekty toksyczne przy wyższych dawkach, szczególnie wpływ na funkcję nerek i rozrodczość, podkreślają konieczność zachowania ostrożności podczas stosowania leku w określonych grupach pacjentów.¹⁶