Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo zawiera dwie substancje czynne – bisoprolol fumaran i ramipryl, których profil bezpieczeństwa został szczegółowo przebadany w warunkach przedklinicznych. Poniżej przedstawiono dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania każdej z tych substancji oddzielnie.¹

Dane przedkliniczne dotyczące bisoprololu

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w przypadku stosowania bisoprololu. Dane niekliniczne nie wskazują na specyficzne ryzyko związane z tą substancją czynną.²

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na reprodukcję nie stwierdzono negatywnego wpływu bisoprololu na płodność ani inne parametry reprodukcyjne. Jednak podczas podawania dużych dawek bisoprololu ciężarnym samicom zaobserwowano następujące efekty:³

• Działania toksyczne u samic – obejmujące zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu oraz redukcję masy ciała⁴
• Działania toksyczne na zarodek i płód – w tym zwiększenie częstości resorpcji płodu, zmniejszenie masy urodzeniowej oraz opóźnienie rozwoju fizycznego⁵

Należy podkreślić, że pomimo obserwowanych działań toksycznych na rozwój płodu, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego, co oznacza, że nie powodował wad wrodzonych u płodów.⁶

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu

Badania nad ostrą toksycznością wykazały, że doustne podawanie ramiprylu nie wywołuje ostrej toksyczności u gryzoni i psów.⁷

Długotrwałe doustne podawanie ramiprylu zostało zbadane na szczurach, psach i małpach. W tych badaniach zaobserwowano:⁸

• Zmiany stężenia elektrolitów w osoczu u wszystkich trzech badanych gatunków⁹
• Zmiany w morfologii krwi u wszystkich trzech badanych gatunków¹⁰
• Znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp przy dawkach dobowych 250 mg/kg/d – efekt ten jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu¹¹

Najwyższe dawki, które były dobrze tolerowane przez zwierzęta bez szkodliwych objawów, wynosiły:¹²

Szczególny efekt zaobserwowano u bardzo młodych szczurów, u których podanie pojedynczej dawki ramiprylu prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek.¹³

Badania toksyczności reprodukcyjnej ramiprylu

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu.¹⁴ Ponadto, nie stwierdzono zmniejszenia płodności zarówno u samców, jak i samic szczurów.¹⁵

Istotne jest jednak, że podawanie ramiprylu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji w dawkach dobowych większych lub równych 50 mg/kg masy ciała prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.¹⁶

Badania genotoksyczności ramiprylu

Przeprowadzono szereg badań mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnorodnych układów testowych. Ich wyniki nie dostarczyły żadnych dowodów na właściwości mutagenne lub genotoksyczne tej substancji.¹⁷

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo zawiera dobrze poznane substancje czynne – bisoprolol i ramipryl. Ze względu na to, że preparat ten będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, nie przewiduje się zwiększenia narażenia środowiska w związku ze stosowaniem tego produktu leczniczego.¹⁸