Właściwości farmakokinetyczne

Preparat Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo stanowi połączenie dwóch substancji czynnych o odrębnych profilach farmakokinetycznych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych obu składników.

Bisoprolol – farmakokinetyka

Wchłanianie

Bisoprolol po podaniu doustnym charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego (>90%). Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (około 10-15%), całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi 85-90%. Obecność pokarmu nie wpływa istotnie na biodostępność leku. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 2-3 godzinach od podania. Badania wykazały, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu są silnie zależne od pH środowiska i mogą wykazywać zmienność. Po podaniu na czczo 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml osiągano po około 2 godzinach (Tmax).^{90%) z przewodu pokarmowego, ze względu na bardzo mały efekt pierwszego przejścia (około 10%-15%) jego całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85%-90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2-3 godzin. Nie mniej jednak, stwierdzono również, że szybkość/zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH i mogą być zmienne. Po doustnym podaniu na czczo 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml osiągnięto w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>1}

Dystrybucja

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,5 l/kg masy ciała. Bisoprolol wiąże się z białkami osocza w około 30%, a jego metabolizm wątrobowy i wydalanie przez nerki zachodzą w stosunku 1:1. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że bisoprolol jest szybko i szeroko dystrybuowany w organizmie, przy czym w niewielkim stopniu przenika przez łożysko. W porównaniu z metoprololem i propranololem, bisoprolol również w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew-mózg.²

Metabolizm

Bisoprolol, charakteryzujący się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach, podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W procesie metabolizmu zidentyfikowano wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez następczej koniugacji. Bisoprolol jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 do nieaktywnych metabolitów, a także w mniejszym stopniu przez CYP2D6, co nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenienie prowadzące do powstania 3 metabolitów kwasu karboksylowego. Żaden z tych metabolitów nie wykazuje działania antagonistycznego wobec receptorów beta-adrenergicznych u człowieka. Co istotne, lek nie jest metabolizowany stereoselektywnie oraz nie podlega genetycznemu polimorfizmowi oksydacji typu debryzochiny. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane w postaci niezmienionej, a pozostała połowa jest metabolizowana w wątrobie. Ponieważ bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, po podaniu doustnym wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy i niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (≤10%).³

Wydalanie

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema drogami: 50% jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, a pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Mniej niż 2% dawki wykrywane jest w kale. Klirens całkowity bisoprololu wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia skuteczne działanie leku przez 24 godziny po podaniu raz na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony do 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁴

Liniowość lub nieliniowość

Kinetyka bisoprololu ma charakter liniowy i nie zależy od wieku pacjenta. Stężenia leku w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 do 20 mg.⁵

Bisoprolol w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Parametry farmakokinetyczne bisoprololu przebadano u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością wątroby. Okres półtrwania T1/2 w fazie eliminacji po 7 dniach leczenia dawką 10 mg bisoprololu na dobę wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy osiągało wartość 62 μg/l (dla porównania u zdrowych ochotników wynosiło 36 μg/l). Takie zmiany nie prowadzą jednak do klinicznie istotnych modyfikacji parametrów farmakodynamicznych.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W 12-tygodniowym badaniu pacjentów poddawanych dializom i otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia tętniczego, porównano parametry farmakokinetyczne z grupą kontrolną zdrowych ochotników. Okres półtrwania w fazie eliminacji T1/2 był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu z grupą zdrowych ochotników. Wartość Cmax u pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg bisoprololu była zbliżona do Cmax u zdrowych ochotników otrzymujących 5 mg bisoprololu. Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest istotnym czynnikiem odpowiedzialnym za zmienność międzyosobniczą farmakokinetyki bisoprololu.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega istotnym klinicznie zmianom u pacjentów w podeszłym wieku. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek pacjenta.⁸

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest podwyższone, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml przy dawce dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.⁹

Ramipryl – farmakokinetyka

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu występuje w ciągu jednej godziny od podania. Na podstawie odzysku z moczu ustalono, że stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56%, przy czym spożycie posiłku nie wpływa istotnie na ten proces. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Maksymalne stężenie w osoczu ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu, osiągane jest po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu występuje zazwyczaj około czwartego dnia leczenia.¹⁰

Dystrybucja

Ramipryl w około 73% wiąże się z białkami surowicy, natomiast ramiprylat w około 56%. Ramiprylat wykazuje wysokie powinowactwo do enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), wiążąc się z nim w stężeniach zbliżonych do stężenia enzymu, przy czym równowaga ta ustala się powoli. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym jego stężenie w wątrobie, nerkach i płucach jest znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, podczas gdy względna objętość dystrybucji ramiprylatu to około 500 l.¹¹

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu ramiprylatu przez karboksyloesterazy. Powstają również inne metabolity: ester diketopiperazyny, kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu – wszystkie one są nieaktywne farmakologicznie.¹²

Eliminacja

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Substancja wykryta w kale może stanowić zarówno wydalenie metabolitów z żółcią, jak i lek niewchłonięty. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenia ramiprylatu w osoczu zmniejszają się w sposób trójfazowy:

• Faza początkowa – szybki spadek, odzwierciedlający dystrybucję leku, z okresem półtrwania wynoszącym 2-4 godziny
• Faza pośrednia – związana z silnym wiązaniem z ACE i powolną dysocjacją od enzymu, z pozornym okresem półtrwania 9-18 godzin
• Faza końcowa – z wydłużonym okresem półtrwania >50 godzin

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnym dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania stężenia ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, natomiast był dłuższy dla niższych dawek tj. 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.

Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu standardowych dawek ramiprylu raz na dobę osiągane są między drugim a czwartym dniem leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnych dawkach podawanych raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.^{50 godzin. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnym dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania stężenia ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg tj. dłużej dla niższych dawek tj. 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane około drugiego do czwartego dnia leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnych dawkach raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.”>13}

Liniowość lub nieliniowość

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu jest zbliżony w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu wykazuje liniową zależność od dawki ramiprylu w tym zakresie. Niewielka nieliniowość w zależności między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu, obserwowana po dawkach 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, była zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.¹⁴

Ramipryl w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się opóźniony metabolizm ramiprylu do ramiprylatu, co wynika ze zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. W konsekwencji stężenie ramiprylu w osoczu u tych pacjentów jest zwiększone. Maksymalne stężenie ramiprylatu nie ulega jednak zmianie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie ramiprylatu przez nerki. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się dostosowanie dawkowania w oparciu o klirens kreatyniny.¹⁶

Karmienie piersią

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykryto ani leku macierzystego, ani jego metabolitów w mleku kobiet karmiących piersią. Wpływ dawek wielokrotnych nie został jednak zbadany.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu i AUC ramiprylatu są wyższe u pacjentów w podeszłym wieku. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Odzysk leku z moczu również nie różnił się od obserwowanego u młodszych ochotników. Parametry farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były zasadniczo podobne do odpowiednich danych u młodszych, zdrowych osób.

Zgłaszano jednak również wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średnia wieku 77 lat, zakres 61-84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek w porównaniu z młodszymi ochotnikami (w wieku 21-30 lat).¹⁸

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu został zbadany u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał wysoką korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również z dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z rosnącym wiekiem dzieci w każdej grupie dawkowania.

Dawka 0,05 mg/kg u dzieci pozwalała osiągnąć poziom ekspozycji porównywalny ze stopniem ekspozycji u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg u dzieci prowadziła do uzyskania poziomu ekspozycji wyższego niż po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 10 mg na dobę u osób dorosłych.<sup data-drug="Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu przebadano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wysoce korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również dawki (p19

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetyka ramiprylu została przebadana po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III-IV wg NYHA). Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57 ± 26,8 ng/ml i występowało po 1,4 h, a T1/2 wynosił 2,4 ± 1,2 godziny. Maksymalne stężenie ramiprylatu osiągało wartość 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godziny, a T1/2 dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godziny.

Całkowity odzysk ramiprylu i jego metabolitów w moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano zahamowanie aktywności ACE o 95%, a zahamowanie na poziomie 80% utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż u zdrowych ochotników.

Wyniki te wskazują, że u pacjentów z niewydolnością serca może być odpowiednia niska dawka początkowa, z zastosowaniem indywidualnego schematu dostosowania dawki, z niższymi dawkami (1,25-2,5 mg) na początku leczenia, przy czym dawki powyżej 5 mg mogą być konieczne rzadziej.²⁰

Różnice rasowe

U pacjentów rasy czarnej działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest generalnie słabsze niż u pacjentów innych ras.²¹