Właściwości farmakokinetyczne produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed

Produkt Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed zawiera trzy substancje czynne, których parametry farmakokinetyczne zostaną omówione oddzielnie, z uwzględnieniem specyficznych właściwości każdej z nich. Ocena profilu farmakokinetycznego obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania tych substancji z organizmu.¹

Właściwości farmakokinetyczne ramipryliu

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym jest szybko absorbowany z przewodu pokarmowego. Substancja osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny od przyjęcia. Proces wchłaniania oceniany na podstawie ilości wykrywanej w moczu wynosi co najmniej 56%. Warto podkreślić, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na wchłanianie ramipryliu. Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu wynosi 45% po doustnym zastosowaniu dawek 2,5 mg i 5 mg ramipryliu.²

Ramiprylat, stanowiący jedyny czynny metabolit ramipryliu, osiąga najwyższe stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od momentu przyjęcia dawki ramipryliu. Stan równowagi dynamicznej stężenia ramiprylatu w osoczu podczas standardowego schematu dawkowania raz na dobę zostaje osiągnięty po około czterech dniach regularnego stosowania leku.³

Dystrybucja

Dane dotyczące wiązania z białkami surowicy wskazują, że ramipryl wiąże się z nimi w około 73%, natomiast jego aktywny metabolit ramiprylat w mniejszym stopniu – około 56%.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitej biotransformacji w organizmie. Główne szlaki metaboliczne prowadzą do powstania następujących metabolitów:⁵

• ramiprylatu (aktywny metabolit)
• estru diketopiperazynowego
• kwasu diketopiperazynowego
• glukuronidów ramiprylu
• glukuronidów ramiprylatu

Wydalanie

Metabolity ramipryliu są eliminowane z organizmu głównie przez nerki. Profil eliminacji ramiprylatu z osocza charakteryzuje się wielofazowością. Szczególnie istotny jest fakt, że ramiprylat wykazuje silne, wysycalne wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację tego połączenia, co skutkuje przedłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.⁶

Efektywny okres półtrwania ramiprylatu po wielokrotnym podaniu dawek ramiprylu raz na dobę wynosi:

• 13 do 17 godzin dla dawek 5-10 mg
• dłuższy dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg)

Różnice te wynikają z wysycalnego charakteru wiązania ramiprylatu z enzymem ACE.⁷

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone nerkowe wydalanie ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W konsekwencji, zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu ulega wolniejszej redukcji niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu tych pacjentów. Warto jednak podkreślić, że maksymalne stężenia ramiprylatu pozostają porównywalne do tych obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Przenikanie do mleka kobiecego

Dostępne dane wskazują, że po podaniu pojedynczej doustnej dawki 10 mg ramiprylu, substancja ta nie jest wykrywana w mleku kobiecym. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ wielokrotnego podawania na przenikanie do mleka pozostaje nieznany.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia we krwi osiągane są w czasie od 6 do 12 godzin po podaniu. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na poziomie 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi 21 l/kg masy ciała.¹¹

Badania in vitro wykazały, że amlodypina w znacznym stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza. Istotne jest również, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹²

Metabolizm i wydalanie

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, w wyniku którego powstają nieczynne metabolity. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki – około 10% substancji macierzystej oraz 60% metabolitów eliminowanych jest z moczem.¹³

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U tych pacjentów obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do:

• wydłużenia okresu półtrwania
• zwiększenia wartości AUC o około 40-60%

Zmiany te mają istotne znaczenie kliniczne i wymagają dostosowania dawkowania.¹⁴

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku, w porównaniu z osobami młodszymi, obserwuje się:

• Zbliżony czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu
• Zmniejszony klirens amlodypiny
• Zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC)
• Wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji

Podobne zmiany parametrów farmakokinetycznych (zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania) występują u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca i są zgodne z przewidywanymi wartościami dla odpowiednich grup wiekowych.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie (tmax) po około 2 godzinach. Charakterystyczną cechą jest liniowy wzrost średniej wartości AUC, proporcjonalny do zastosowanych dawek w zakresie terapeutycznym.¹⁶

Biodostępność i wchłanianie hydrochlorotiazydu charakteryzują następujące parametry:

• Całkowita biodostępność po podaniu doustnym: 70%
• Pokarm wpływa w niewielkim stopniu na wchłanianie
• U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie jest zaburzone
• Długotrwałe podawanie nie zmienia metabolizmu hydrochlorotiazydu

Badania wykazały, że po 3 miesiącach leczenia dawką dobową 50 mg wchłanianie, eliminacja oraz wydalanie są porównywalne do obserwowanych podczas krótkotrwałej terapii.¹⁷

Dystrybucja

Hydrochlorotiazyd wykazuje specyficzny wzorzec dystrybucji w organizmie:

• Kumuluje się w erytrocytach, osiągając maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego
• Po 10 godzinach stężenie w erytrocytach jest trzykrotnie wyższe niż w osoczu
• Wiąże się z białkami osocza w zakresie 40-70%
• Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4-8 l/kg

Okres półtrwania hydrochlorotiazydu charakteryzuje się znaczną zmiennością międzyosobniczą i mieści się w zakresie od 6 do 25 godzin.¹⁸

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd podlega jedynie nieznacznej biotransformacji w organizmie. Badania nie wykazały, aby hydrochlorotiazyd indukował lub hamował aktywność enzymów cytochromu P450 (CYP450).¹⁹

Wydalanie

Hydrochlorotiazyd jest eliminowany z osocza głównie w postaci niezmienionej. Końcowy okres półtrwania wynosi około 6 do 15 godzin. Profil wydalania charakteryzują następujące parametry:²⁰

U pacjentów z niewydolnością nerek i serca obserwuje się zmniejszony klirens nerkowy hydrochlorotiazydu oraz wydłużony okres półtrwania w fazie dystrybucji. U pacjentów w podeszłym wieku parametry te pozostają na podobnym poziomie, natomiast dodatkowo stwierdza się zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu.²¹

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością wątroby

U pacjentów z marskością wątroby nie stwierdza się istotnych zmian w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu. Należy jednak pamiętać, że:

• Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego
• U pacjentów z postępującą chorobą wątroby stosowanie hydrochlorotiazydu wymaga zachowania szczególnej ostrożności

Powyższe zalecenia wynikają z potencjalnego ryzyka zaostrzenia niewydolności wątroby lub wystąpienia encefalopatii wątrobowej.²²