Właściwości farmakodynamiczne
Ramicor 10 mg

Wprowadzenie do farmakodynamiki ramiprylu

Ramipryl jest lekiem z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), klasyfikowanym według kodu ATC jako C09AA05. Jego aktywny metabolit – ramiprylat – powstaje w wyniku biotransformacji proleku ramiprylu i stanowi właściwą substancję czynną odpowiedzialną za efekty farmakologiczne.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Mechanizm działania ramiprylu opiera się na hamowaniu enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), katalizując dwa istotne procesy:²

• Konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji powodującej zwężenie naczyń)
• Degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia krwionośne)

Hamowanie tych procesów prowadzi do zmniejszonego wytwarzania angiotensyny II oraz zahamowania rozkładu bradykininy, co skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Ponadto, zablokowanie powstawania angiotensyny II ogranicza stymulację uwalniania aldosteronu, prowadząc do zmniejszenia jego wydzielania.³

Warto zaznaczyć, że obserwuje się zróżnicowaną odpowiedź na leczenie inhibitorami ACE w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów. U osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym, u których zazwyczaj stwierdza się niską aktywność reninową osocza, monoterapia inhibitorem ACE wykazuje słabszą skuteczność w porównaniu do pacjentów innych ras.⁴

Właściwości hipotensyjne

Efekt hipotensyjny ramiprylu opiera się przede wszystkim na zmniejszeniu obwodowego oporu tętniczego, przy czym nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w szybkości przesączania kłębuszkowego. Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez występowania kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁵

Kinetyka działania hipotensyjnego

Działanie hipotensyjne ramiprylu charakteryzuje się następującą kinetyką:⁶

• Początek działania: 1-2 godziny po podaniu doustnym
• Maksymalny efekt: 3-6 godzin po podaniu doustnym
• Czas trwania działania: do 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki

W terapii długoterminowej maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest zazwyczaj po 3-4 tygodniach leczenia. Badania kliniczne potwierdziły, że efekt hipotensyjny utrzymuje się w sposób stabilny podczas długotrwałego leczenia, nawet przez okres dwóch lat.⁷

Ważną cechą ramiprylu jest brak zjawiska odbicia ciśnieniowego po nagłym odstawieniu leku, co zwiększa bezpieczeństwo terapii i zmniejsza ryzyko związane z nieprzestrzeganiem zaleceń przez pacjenta.⁸

Wpływ na funkcje serca w niewydolności serca

Skuteczność ramiprylu została potwierdzona w leczeniu uzupełniającym pacjentów z niewydolnością serca w II-IV klasie czynnościowej według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), już stosujących leczenie diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi.⁹

Korzystny wpływ ramiprylu na hemodynamikę serca obejmuje:¹⁰

• Zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• Redukcję całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego
• Zmniejszenie aktywacji neuroendokrynnej

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie HOPE

Znaczący postęp w zrozumieniu działania ramiprylu w prewencji chorób sercowo-naczyniowych przyniosło badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Było to wieloośrodkowe badanie prewencyjne z kontrolą placebo, w którym ramipryl dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹¹

Do badania kwalifikowano pacjentów z:

• Przebytym incydentem sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar lub choroba naczyń obwodowych)
• Cukrzycą z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, niski poziom HDL, palenie tytoniu)

Badanie wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania pierwotnych złożonych punktów końcowych, obejmujących zawały mięśnia sercowego, zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary.¹²

Analiza drugorzędowych punktów końcowych również wykazała korzystny wpływ ramiprylu:¹³

Badanie MICRO-HOPE

Badanie MICRO-HOPE stanowiło uprzednio zdefiniowany punkt badania HOPE, oceniające wpływ ramiprylu u pacjentów z cukrzycą. Objęło 3577 chorych w wieku ≥ 55 lat, głównie z cukrzycą typu 2, mających przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym ciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem.¹⁴

Wyniki badania wykazały, że u 117 pacjentów (6,5%) przyjmujących ramipryl i 149 (8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co oznacza względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p = 0,027).¹⁵

Działanie ochronne na nerki

Badanie REIN

Wieloośrodkowe badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo oceniało wpływ ramiprylu na spowolnienie tempa zmniejszenia filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z przewlekłą nefropatią niecukrzycową. ^{1 i 16}

Charakterystyka pacjentów włączonych do badania:

• Wiek: 18-70 lat
• Ciśnienie tętnicze: prawidłowe lub podwyższone
• Proteinuria: łagodna (> 1 i < 3 g/24h) lub ciężka (≥ 3 g/24h)
• Etiologia: przewlekła nefropatia niecukrzycowa

Analiza wyników w podgrupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (badanie zakończono wcześniej ze względu na wyraźne korzyści w grupie leczonej ramiprylem) wykazała:¹⁷

• Niższy średni wskaźnik spowolnienia tempa zmniejszenia GFR na miesiąc w grupie ramiprylu: -0,54 (0,66) ml/min/miesiąc
• Wyższy wskaźnik w grupie placebo: -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc (p = 0,038)
• Różnica między grupami: 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co odpowiada około 4 ml/min/rok

Złożony drugorzędowy punkt końcowy (podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowa niewydolność nerek wymagająca dializy lub przeszczepu) wystąpił u 23,1% pacjentów leczonych ramiprylem w porównaniu do 45,5% w grupie placebo (p = 0,02).¹⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Ważne dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (ARB) pochodzą z dwóch dużych badań klinicznych: ONTARGET i VA NEPHRON-D.¹⁹

Badanie ONTARGET

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) przeprowadzono wśród pacjentów z:²⁰

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D

Badanie VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²¹

Oba badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej (inhibitor ACE + ARB) na parametry nerkowe oraz na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak: hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie.²²

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te są istotne również w przypadku stosowania innych leków z tych grup. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²³

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁴

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, w tym:²⁵

• Zwiększoną częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Częstsze występowanie ciężkich zdarzeń niepożądanych, w tym:
  • Hiperkaliemii
  • Niedociśnienia
  • Niewydolności nerek

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po przebytym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano w okresie od 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału.²⁶

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy wykazano:²⁷

• Umieralność w grupie ramiprylu: 16,9%
• Umieralność w grupie placebo: 22,6%
• Bezwzględna redukcja umieralności: 5,7%
• Względne zmniejszenie ryzyka: 27% (95% CI [11-40%])

Zastosowanie ramiprylu u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu w populacji pediatrycznej była oceniana w randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo.²⁸

Pierwsza próba kliniczna objęła 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali małą, średnią lub dużą dawkę ramiprylu, dostosowaną do masy ciała, aby osiągnąć stężenie ramiprylatu odpowiadające stężeniom osiąganym u dorosłych przy dawkach 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.

Wyniki tego czterotygodniowego badania wykazały, że:²⁹

• Ramipryl w najwyższej dawce okazał się nieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego, ale skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe
• W średniej i dużej dawce lek znacząco zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem

Drugie badanie kliniczne objęło 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym). Było to randomizowane badanie odstawiania ramiprylu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci otrzymywali dawki małe (0,625 mg – 2,5 mg), średnie (2,5 mg – 10 mg) lub duże (5 mg – 20 mg) w zależności od masy ciała.³⁰

W tym czterotygodniowym badaniu:³¹

• Zaobserwowano niewielkie zmniejszenie wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego, jednak nie były one istotne statystycznie w porównaniu do wartości wyjściowych
• Efekt ten był podobny dla wszystkich trzech badanych zakresów dawkowania
• Nie stwierdzono liniowej zależności między odpowiedzią a dawką u pacjentów pediatrycznych