Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych ramiprylu (substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Ramicor) oraz jego aktywnego metabolitu – ramiprylatu, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także specyficznych właściwości u szczególnych grup pacjentów.¹

Proces wchłaniania

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu godziny od przyjęcia. Poziom wchłaniania, oceniany na podstawie wchłaniania zwrotnego z moczu, wynosi przynajmniej 56%. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na wchłanianie ramiprylu.²

Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu – po doustnym podaniu ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia leku. Stan stacjonarny w osoczu, przy stosowaniu przeciętnych dawek ramiprylu raz na dobę, występuje około czwartego dnia leczenia.³

Dystrybucja ramiprylu

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, natomiast w przypadku ramiprylatu jest to około 56%. Ta różnica w stopniu wiązania z białkami może wpływać na dystrybucję leku w organizmie.⁴

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi w organizmie. Pierwszym etapem jest przekształcenie do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Następnie ramiprylat jest metabolizowany do estru diketopiperazynowego i kwasu diketopiperazynowego. Dodatkowo tworzą się glukuronidy zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Eliminacja z organizmu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Jest to spowodowane silnym, wysycającym wiązaniem z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjacją połączenia z tym enzymem. W efekcie ramiprylat charakteryzuje się wydłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.⁶

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu w dawkach 5-10 mg raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin. Dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres półtrwania jest dłuższy. Różnica ta jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu – przy niższych dawkach większy odsetek leku może wiązać się z ACE, co wydłuża czas eliminacji.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie ramiprylatu przez nerki. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu oraz jego wolniejszej eliminacji w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczna modyfikacja dawkowania.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. W konsekwencji stężenia ramiprylu w osoczu w tej grupie pacjentów są podwyższone. Interesujące jest jednak, że maksymalne stężenia aktywnego metabolitu – ramiprylatu – nie różnią się istotnie od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Laktacja

Dane farmakokinetyczne dotyczące przenikania ramiprylu do mleka matki wskazują, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu ani jego metabolitu w mleku. Należy jednak zaznaczyć, że nie jest znany efekt podawania dawek wielokrotnych na przenikanie leku do mleka matki.¹⁰

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu został oceniony u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥ 10 kg. Po zastosowaniu dawki w zakresie 0,05-0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin.¹¹

W badaniach u dzieci zaobserwowano silną korelację klirensu ramiprylatu z masą ciała (p < 0,01) oraz z dawką leku (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.¹²

Porównując ekspozycję na lek u dzieci i dorosłych, stwierdzono, że dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powodowała stopień ekspozycji porównywalny do obserwowanego u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci prowadziła do większej ekspozycji niż u dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.¹³

Parametry farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu