Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
RABADA 10 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku RABADA

Produkt leczniczy RABADA zawiera dwie substancje czynne – bisoprolol (w postaci fumaranu) i ramipryl. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania obu tych substancji, uzyskane w badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych oraz w warunkach laboratoryjnych.¹

Dane przedkliniczne dla bisoprololu

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego dla bisoprololu nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki te potwierdzają odpowiedni profil bezpieczeństwa tej substancji czynnej.²

W zakresie wpływu na reprodukcję, badania nie wykazały negatywnego oddziaływania bisoprololu na płodność ani na inne ogólne parametry reprodukcyjne u badanych zwierząt.³

Należy jednak zauważyć, że bisoprolol, podobnie jak inne beta-adrenolityki, podawany w dużych dawkach wykazywał działanie toksyczne u ciężarnych samic zwierząt. Obserwowano następujące efekty:⁴

• Toksyczne działanie u ciężarnych samic, objawiające się:
  • Zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu
  • Redukcją masy ciała
• Toksyczne działanie na zarodek/płód, manifestujące się poprzez:
  • Zwiększoną częstość resorpcji płodu
  • Zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa
  • Opóźniony rozwój fizyczny

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pomimo obserwowanych efektów toksycznych, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego, czyli nie powodował wad rozwojowych płodu.⁵

Dane przedkliniczne dla ramiprylu

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na gryzoniach i psach wykazały, że doustne podawanie ramiprylu nie powodowało objawów ostrego zatrucia. Te wyniki wskazują na względnie niską toksyczność ostrą tej substancji czynnej.⁶

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach zaobserwowano:⁷

• Zmiany stężenia elektrolitów w osoczu
• Zmiany w obrazie krwi

U psów i małp, którym podawano ramipryl w wysokich dawkach (250 mg/kg/dobę), zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego w nerkach. Efekt ten uznano za wyraz aktywności farmakodynamicznej leku, związanej z jego mechanizmem działania jako inhibitora konwertazy angiotensyny.⁸

W badaniach toksyczności przewlekłej ustalono następujące dawki ramiprylu, które były dobrze tolerowane przez zwierzęta doświadczalne, bez występowania działań szkodliwych:⁹

Szczególny przypadek stanowiły bardzo młode szczury, u których po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek. Wynik ten ma istotne znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u dzieci i młodzieży.¹⁰

Wpływ ramiprylu na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu na rozmnażanie przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu.¹¹

Ramipryl nie wpływał negatywnie na płodność zarówno u samic, jak i u samców szczura.¹²

Jednakże, podawanie wysokich dawek ramiprylu (50 mg/kg mc. lub większych) samicom szczura podczas ciąży i laktacji skutkowało nieodwracalnym uszkodzeniem nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa. Te obserwacje wskazują na potencjalne ryzyko dla rozwoju nerek u płodu w przypadku ekspozycji na wysokie dawki leku.¹³

Badania genotoksyczności ramiprylu

Przeprowadzono szczegółowe badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnorodnych systemów badawczych. Uzyskane wyniki nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji czynnej, co potwierdza jej bezpieczeństwo w tym aspekcie.¹⁴

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt leczniczy RABADA zawiera dwie dobrze poznane substancje czynne: bisoprolol i ramipryl. Przewiduje się, że lek ten będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek tych substancji, stosowanych osobno. Z tego powodu nie przewiduje się zwiększenia narażenia środowiskowego w związku z wprowadzeniem tego leku.¹⁵