Właściwości farmakodynamiczne
RABADA 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku RABADA

Lek RABADA należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory ACE w połączeniu z innymi substancjami leczniczymi (kod ATC: C09BX05). Produkt ten stanowi połączenie dwóch substancji czynnych o uzupełniających się mechanizmach działania: ramiprylu (inhibitora konwertazy angiotensyny) oraz bisoprololu (selektywnego beta-adrenolityku), stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania bisoprololu

Bisoprolol jest wysoce selektywnym antagonistą receptorów beta1-adrenergicznych, który nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Cechuje go bardzo małe powinowactwo do receptorów beta2 zlokalizowanych w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń, a także do receptorów beta2 uczestniczących w regulacji metabolizmu. Dzięki tej wysokiej selektywności bisoprolol zazwyczaj nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta2. Ta wybiórcza aktywność wobec receptorów beta1 utrzymuje się również przy dawkach przekraczających zakres terapeutyczny.²

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (znaną również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczynioskurczowym. Jednocześnie enzym ten uczestniczy w degradacji bradykininy – związku rozszerzającego naczynia krwionośne. Zahamowanie tych procesów przez ramiprylat prowadzi do zmniejszenia produkcji angiotensyny II oraz spowolnienia rozpadu bradykininy, co w efekcie skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Dodatkowo, zmniejszona produkcja angiotensyny II prowadzi do ograniczenia uwalniania aldosteronu, co wpływa na gospodarkę wodno-elektrolitową organizmu.³

Należy odnotować, że przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest mniej wyraźna u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z niższą aktywnością reniny występującą u tych osób w porównaniu do pacjentów innych ras.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne bisoprololu

Bisoprolol nie wykazuje istotnego działania inotropowego ujemnego. Jego maksymalny efekt terapeutyczny rozwija się w ciągu 3-4 godzin po podaniu. Relatywnie długi okres półtrwania wynoszący 10-12 godzin zapewnia utrzymywanie się działania leczniczego przez 24 godziny przy dawkowaniu raz na dobę. Pełne działanie hipotensyjne bisoprololu ujawnia się zwykle po 2 tygodniach stosowania.⁵

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca doraźne podanie bisoprololu prowadzi do zmniejszenia częstości akcji serca i objętości wyrzutowej, co przekłada się na redukcję pojemności minutowej serca oraz zmniejszenie zapotrzebowania na tlen. Przy długotrwałym stosowaniu początkowo podwyższony opór obwodowy ulega stopniowemu obniżeniu. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego beta-adrenolityków wiąże się prawdopodobnie ze zmniejszeniem aktywności reninowej osocza.⁶

Działanie kardioprotekcyjne bisoprololu opiera się na blokowaniu receptorów beta-adrenergicznych w sercu, co hamuje reakcję na pobudzenie układu współczulnego. Prowadzi to do zwolnienia czynności serca i osłabienia kurczliwości mięśnia sercowego, zmniejszając tym samym zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen – efekt szczególnie korzystny w dławicy piersiowej związanej z chorobą wieńcową.⁷

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu

Wpływ ramiprylu na nadciśnienie tętnicze

Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Na ogół nie obserwuje się znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki ani we wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Ramipryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁸

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki ramiprylu działanie przeciwnadciśnieniowe staje się zauważalne po 1-2 godzinach, osiągając maksimum po 3-6 godzinach i utrzymując się przez 24 godziny. Pełny efekt hipotensyjny podczas ciągłego leczenia ramiprylem jest zwykle osiągany po 3-4 tygodniach stosowania. Badania długoterminowe potwierdziły utrzymywanie się działania przeciwnadciśnieniowego przez okres do 2 lat regularnego stosowania. Ważne jest również, że nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (zjawiska odbicia).⁹

Wpływ ramiprylu na niewydolność serca

Wykazano skuteczność ramiprylu w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), jako uzupełnienie standardowej terapii lekami moczopędnymi i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Korzystne działanie leku na hemodynamikę serca obejmuje:¹⁰

• Zmniejszenie obciążenia następczego, prowadzące do zwiększenia objętości wyrzutowej komór i poprawy frakcji wyrzutowej¹¹
• Redukcję obciążenia wstępnego, zmniejszającą przekrwienie płucne i ogólnoustrojowe oraz obrzęki¹²
• Poprawę stosunku podaży tlenu do zapotrzebowania, głównie poprzez zmniejszenie zapotrzebowania dzięki redukcji obciążenia następczego i wstępnego¹³
• Zapobieganie niekorzystnej przebudowie mięśnia sercowego wywoływanej przez angiotensynę II¹⁴

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca pojedyncza doustna dawka ramiprylu (5 mg lub 10 mg) korzystnie wpływa na zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego, co prowadzi do odruchowego zwiększenia pojemności minutowej serca. Ramipryl wykazuje również skuteczność u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, pomagając ograniczyć niekorzystną przebudowę mięśnia sercowego występującą po zawale.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna bisoprololu

Skuteczność kliniczną bisoprololu udokumentowano w znaczących badaniach klinicznych, w tym w badaniu CIBIS II, które objęło 2647 pacjentów. Z tej grupy 83% (N = 2202) stanowili pacjenci z niewydolnością serca klasy III według NYHA, a 17% (N = 445) z niewydolnością klasy IV. Wszyscy uczestnicy badania cierpieli na stabilną objawową skurczową niewydolność serca z frakcją wyrzutową ≤ 35% potwierdzoną w badaniu echokardiograficznym.¹⁶

Wyniki badania CIBIS II wykazały, że stosowanie bisoprololu przyczyniło się do istotnego statystycznie zmniejszenia całkowitej śmiertelności z 17,3% do 11,8% (redukcja względna o 34%). Zaobserwowano również znaczące zmniejszenie częstości nagłych zgonów (z 6,3% do 3,6%, redukcja względna o 44%) oraz liczby hospitalizacji związanych z zaostrzeniem niewydolności serca (z 17,6% do 12%, redukcja względna o 36%). Dodatkowo odnotowano istotną klinicznie poprawę stanu czynnościowego pacjentów według klasyfikacji NYHA.¹⁷

W fazie inicjowania terapii i dostosowywania dawki bisoprololu odnotowano hospitalizacje związane z bradykardią (0,53%), niedociśnieniem tętniczym (0,23%) i ostrą dekompensacją (4,97%), jednak ich częstość nie była większa niż w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%). Przez cały okres trwania badania liczba udarów mózgu zakończonych zgonem lub prowadzących do niepełnosprawności wyniosła 20 w grupie leczonej bisoprololem i 15 w grupie placebo.¹⁸

Kolejne istotne badanie, CIBIS III, objęło 1010 pacjentów w wieku ≥ 65 lat z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca (CHF) klasy II lub III według NYHA i frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 35%, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami ACE, beta-adrenolitykami ani antagonistami receptorów angiotensyny. Badanie to miało na celu porównanie dwóch strategii leczenia – rozpoczynania terapii od bisoprololu, a następnie dodania enalaprilu po 6 miesiącach lub rozpoczynania od enalaprilu z późniejszym dodaniem bisoprololu.¹⁹

Wyniki badania CIBIS III wykazały tendencję do częstszego występowania zaostrzeń niewydolności serca w grupie rozpoczynającej leczenie od bisoprololu w porównaniu do grupy rozpoczynającej od enalaprilu w początkowym 6-miesięcznym okresie. Analiza zgodna z protokołem nie potwierdziła równorzędności obu strategii rozpoczynania leczenia. Niemniej jednak na zakończenie badania obie metody charakteryzowała podobna częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon i hospitalizację (32,4% w grupie rozpoczynającej od bisoprololu w porównaniu do 33,1% w grupie rozpoczynającej od enalaprilu). Badanie to wykazało, że bisoprolol może być z powodzeniem stosowany u osób w podeszłym wieku z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca.²⁰

Skuteczność kliniczna ramiprylu

Skuteczność ramiprylu w nadciśnieniu tętniczym

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa ramiprylu została potwierdzona zarówno w badaniach nieporównawczych prowadzonych w warunkach praktyki ogólnej, jak i w bardziej rygorystycznych badaniach klinicznych. Wykazano, że u około 85% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem samoistnym skuteczne jest stosowanie ramiprylu w dawce 2,5 lub 5 mg/dobę. W przypadku ciężkiego nadciśnienia odsetek pacjentów odpowiadających na monoterapię ramiprylem jest niższy (około 40%), jednakże efekt hipotensyjny można wzmocnić przez dodanie leku moczopędnego. Warto podkreślić, że stosowanie inhibitora ACE w skojarzeniu z tiazydem zmniejsza ryzyko hipokaliemii wywoływanej przez diuretyki.²¹

Badania wykazały, że pojedyncza dawka ramiprylu w zakresie 2,5-20 mg podana doustnie pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym powoduje zależne od dawki obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, nie zakłócając przy tym prawidłowych dobowych wahań ciśnienia ani nie wpływając na częstość akcji serca.²²

Warto odnotować, że skuteczność działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu utrzymuje się również u pacjentów z cukrzycą. Dane wskazują ponadto, że lek wywiera korzystny wpływ na redukcję wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą i nefropatią. Wykazano także, że ramipryl zmniejsza przerost lewej komory serca. W praktyce klinicznej ramipryl jest dobrze tolerowany – leczenie z powodu nietolerancji przerywa maksymalnie 5% pacjentów.²³

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym i działanie nefroprotekcyjne

Znaczące dane dotyczące roli ramiprylu w prewencji chorób sercowo-naczyniowych pochodzą z badania HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), które objęło ponad 9200 pacjentów. W badaniu uczestniczyli pacjenci z grupy podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego – osoby po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub chorzy na cukrzycę z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu).²⁴

Wyniki badania HOPE jednoznacznie wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu – zarówno każdego z tych zdarzeń rozpatrywanych oddzielnie, jak i wszystkich łącznie, co stanowiło złożony pierwszorzędowy punkt końcowy badania.²⁵

Badania kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron

Ważne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) pochodzą z dużych badań klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D koncentrowało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁶

Wyniki obu tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani w odniesieniu do chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również w odniesieniu do innych leków z tych grup.²⁷

Na podstawie tych obserwacji u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁸

Kolejnym istotnym badaniem było ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo zaobserwowano większą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym poważnych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym była przedmiotem badań klinicznych. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, wzięło udział 244 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat, u których w 73% przypadków występowało nadciśnienie samoistne. Pacjenci otrzymywali ramipryl w małych, średnich lub dużych dawkach, mających na celu osiągnięcie stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego stężeniom uzyskiwanym u dorosłych po podaniu dawek 1,25 mg, 5 mg i 20 mg (w przeliczeniu na masę ciała).³⁰

Wyniki tego badania wykazały, że po 4 tygodniach ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego, natomiast w największej dawce skutecznie obniżał ciśnienie rozkurczowe. Stosowanie ramiprylu w średnich lub dużych dawkach prowadziło do istotnego obniżenia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.³¹

Takiego efektu nie zaobserwowano jednak w 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu odstawieniowym z podwójnie ślepą próbą obejmującym 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym). W badaniu tym zarówno wartości ciśnienia rozkurczowego, jak i skurczowego uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie po zastosowaniu żadnego z trzech badanych zakresów dawek ramiprylu: dawek małych (0,625 mg – 2,5 mg), dawek średnich (2,5 mg – 10 mg) lub dawek dużych (5 mg – 20 mg), przeliczanych odpowiednio do masy ciała. Warto odnotować, że w przypadku stosowania ramiprylu u dzieci nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawki.³²