Właściwości farmakokinetyczne leku

Produkt leczniczy RABADA zawiera dwie substancje czynne: ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz bisoprolol fumaran (beta-adrenolityk), których właściwości farmakokinetyczne różnią się pod kilkoma względami. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę dla obu związków, uwzględniającą procesy ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm i eliminacja).¹

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol po podaniu doustnym charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego (ponad 90%). Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia w wątrobie (około 10–15%), jego biodostępność jest wysoka i wynosi około 85–90%. Po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu około 2 godzin i wynosi około 31,86 ng/ml. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność leku, jednak szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach są wysoce zależne od pH i mogą ulegać zmianom.^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. […] Po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>2}

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała, co wskazuje na szeroki zakres dystrybucji w organizmie. Lek wiąże się z białkami osocza w około 30%. Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i w dużym stopniu dystrybuowany w organizmie, jednak w niewielkim stopniu przenika przez łożysko. Lek przenika przez barierę krew-mózg w mniejszym stopniu w porównaniu z innymi beta-adrenolitykami, takimi jak metoprolol czy propranolol. Stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynosi 1:1.³

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol jest umiarkowanie rozpuszczalny w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W metabolizmie bisoprololu zidentyfikowano wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Metabolizm przebiega głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 do nieczynnych metabolitów, a także przy udziale CYP2D6, co jednak nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenianie do trzech metabolitów kwasu karboksylowego, które u człowieka nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych. Lek nie ulega stereoselektywnemu metabolizmowi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania, podobnego do polimorfizmu debryzochiny. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a pozostała część jest metabolizowana w wątrobie. Bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy i niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁴

Eliminacja bisoprololu

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema równorzędnymi drogami: 50% dawki jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, a pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. W kale wykrywa się mniej niż 2% podanej dawki. Klirens całkowity wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinną skuteczność podczas stosowania pojedynczej dawki dobowej. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania wydłuża się do około 18 godzin, a u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁵

Liniowość lub nieliniowość bisoprololu

Kinetyka bisoprololu jest liniowa i niezależna od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 do 20 mg.⁶

Farmakokinetyka bisoprololu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Parametry farmakokinetyczne bisoprololu analizowano u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością. Okres półtrwania w fazie eliminacji T1/2 po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę był wydłużony do 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 62 µg/l (w porównaniu do 36 µg/l u zdrowych ochotników). Jednak zmiany te nie prowadziły do klinicznie istotnych modyfikacji parametrów farmakodynamicznych.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów dializowanych otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia, obserwowano istotne wydłużenie okresu półtrwania leku w fazie eliminacji T1/2 w dniach bez dializy w porównaniu do grupy ochotników. Stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było zbliżone do stężenia maksymalnego u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg. Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki bisoprololu.⁸

Osoby w podeszłym wieku: Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się w stopniu istotnym klinicznie u osób w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie ze względu na wiek pacjenta.⁹

Pacjenci z niewydolnością serca: U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest zwiększone, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml przy stosowaniu dawki dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i w ciągu godziny osiąga stężenie maksymalne w osoczu. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się w istotnym stopniu przy obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu po 2–4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹¹

Dystrybucja ramiprylu

Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Ramiprylat wiąże się z konwertazą angiotensyny z wysokim powinowactwem w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i powoli osiąga równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym stężenia ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji wynosi około 90 l, a względna objętość dystrybucji ramiprylatu około 500 l.¹²

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do czynnego metabolitu, ramiprylatu, przez karboksyloesterazy. Dodatkowo metabolizowany jest do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, które wszystkie są nieaktywne.¹³

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak również o leku niewchłoniętym. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.¹⁴

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy. Podczas początkowego, szybkiego spadku, oznaczającego dystrybucję leku, okres półtrwania wynosi 2-4 godziny. Z powodu silnego wiązania z ACE oraz powolnej dysocjacji z połączenia z enzymem, ramiprylat cechują dwie fazy eliminacji. W pozornej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi 9-18 godzin, a w końcowej fazie eliminacji okres półtrwania jest wydłużony i wynosi ponad 50 godzin. ^{50 godzin.”>15}

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin w przypadku dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta wiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.¹⁶

Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Liniowość lub nieliniowość ramiprylu

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu jest podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. Obserwowano niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, jednak była ona zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.¹⁸

Farmakokinetyka ramiprylu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Jednakże maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się od stężeń występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.²⁰

Laktacja: Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu w mleku matki. Skutek po podaniu dawek wielokrotnych nie jest jednak znany.²¹

Osoby w podeszłym wieku: Badanie farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe u starszych pacjentów. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Także odzysk z moczu nie różnił się od tego u młodszych ochotników.²²

Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były podobne do odpowiadających im danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Opisywano jednak także wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku od 21 do 30 lat).²³

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.<sup data-drug="RABADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 24

Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.²⁵

Pacjenci z niewydolnością serca: Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 h; T1/2 wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz.; T1/2 dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz. Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin.²⁶

U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników. Wytwarzanie czynnego metabolitu, ramiprylatu, nie uległo zmniejszeniu, lecz uległo spowolnieniu. Wyniki te wskazują, że w przypadku pacjentów z niewydolnością serca odpowiednia może być mała dawka, z indywidualnym dostosowywaniem dawki, początkowo z użyciem niższych dawek (1,25-2,5 mg) oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.²⁷

Rasa: Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.²⁸

Porównanie właściwości farmakokinetycznych