Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny – charakterystyka ogólna

Kwetiapina jest substancją czynną szeroko stosowaną w psychiatrii, której właściwości farmakokinetyczne wykazują specyficzny profil działania umożliwiający stosowanie leku w postaci o przedłużonym uwalnianiu (Questax XR). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych kwetiapiny, która pozwala na pełne zrozumienie mechanizmów działania leku w organizmie ludzkim.¹

Proces wchłaniania kwetiapiny

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu (Questax XR), maksymalne stężenie (Cmax) kwetiapiny oraz jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – w osoczu osiągane jest po około 6 godzinach od momentu podania leku (Tmax). Warto podkreślić, że maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny w stanie stacjonarnym stanowi około 35% wartości stężenia molowego kwetiapiny.²

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i jest proporcjonalna do zastosowanej dawki aż do dawki 800 mg podawanej raz na dobę. Porównanie pola pod krzywą stężenia (AUC) dla kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę z formą o natychmiastowym uwalnianiu podawaną w tej samej dawce dobowej, ale w schemacie dwukrotnego dawkowania, wykazuje porównywalną wartość. Jednakże maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym dla postaci o przedłużonym uwalnianiu. Z kolei AUC norkwetiapiny jest o 18% mniejsze w przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do formy o natychmiastowym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie kwetiapiny

W badaniach oceniających wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazano, że posiłek bogaty w tłuszcze powoduje statystycznie istotne zwiększenie parametrów farmakokinetycznych kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Obserwowano wzrost wartości Cmax o 50% oraz AUC o 20%. Warto zwrócić uwagę, że nie można wykluczyć jeszcze silniejszego wpływu posiłków wysokotłuszczowych na parametry farmakokinetyczne leku. Odmienne rezultaty uzyskano w przypadku posiłku lekkiego, który nie wywierał znaczącego wpływu na wartość Cmax ani AUC kwetiapiny. Z tego względu zaleca się, aby produkt Questax XR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu był przyjmowany raz na dobę bez pokarmu.⁴

Dystrybucja kwetiapiny w organizmie

Kwetiapina charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza – około 83% leku występuje w formie związanej z białkami. Ten wysoki poziom wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz dla ewentualnych interakcji z innymi substancjami leczniczymi również wiążącymi się z białkami osocza.⁵

Metabolizm kwetiapiny

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Badania z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie kwetiapiny wykazały, że związki macierzyste w postaci niezmienionej są wydalane z moczem i kałem w mniej niż 5%, co potwierdza wysoki stopień metabolizmu tej substancji.⁶

Enzymy cytochromu P450 zaangażowane w metabolizm kwetiapiny

Badania in vitro wykazały, że najważniejszym izoenzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4. Również norkwetiapina, główny aktywny metabolit kwetiapiny, jest tworzona i eliminowana głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4. W badaniach in vitro zaobserwowano, że kwetiapina oraz kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) wykazują słabe właściwości hamujące w stosunku do aktywności izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 ludzkiego cytochromu P450. Należy jednak zaznaczyć, że hamowanie aktywności izoenzymów cytochromu P450 obserwowano wyłącznie przy stężeniach 5-50 razy większych niż stężenia kliniczne osiągane przy dawkach 300-800 mg/dobę.⁷

Na podstawie wyników badań in vitro można sądzić, że jest mało prawdopodobne, by jednoczesne podawanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne hamowanie metabolizmu innych leków poprzez mechanizm zależny od cytochromu P450. Badania na modelach zwierzęcych sugerowały, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450, jednak w badaniach klinicznych u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano zwiększenia aktywności enzymów cytochromu P450 po podawaniu kwetiapiny.⁸

Eliminacja kwetiapiny

Okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi około 7 godzin, natomiast w przypadku norkwetiapiny jest dłuższy i wynosi około 12 godzin. Badania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie leku wykazały, że około 73% radioaktywności było wydalane z moczem, a 21% z kałem. Należy podkreślić, że mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku, co potwierdza intensywny metabolizm kwetiapiny. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu krwi wynosi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu.<sup data-drug="Questax XR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi około 7 godzin, a norkwetiapiny – około 12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale, przy czym mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu krwi wynosi 9

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Zależność od płci

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie wykazują istotnych różnic między mężczyznami a kobietami, co oznacza, że modyfikacja dawkowania ze względu na płeć pacjenta nie jest konieczna.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się obniżenie klirensu kwetiapiny o około 30-50% w porównaniu do dorosłych pacjentów w wieku 18-65 lat. Zmniejszenie klirensu prowadzi do zwiększenia stężenia leku w osoczu, co może wymagać modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Należy jednak zaznaczyć, że poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, co sugeruje, że niewydolność nerek ma ograniczony wpływ na farmakokinetykę kwetiapiny.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Ze względu na fakt, że kwetiapina jest głównie metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby należy spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.¹³

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne zebrano u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz u 12 osób z grupy młodzieży, które otrzymywały kwetiapinę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 400 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, unormowane zależnie od dawki stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było zbliżone do obserwowanego u dorosłych. Jednakże maksymalne stężenie (Cmax) u dzieci było wyższe niż typowe wartości obserwowane u dorosłych. Ponadto, AUC i Cmax aktywnego metabolitu, N-dealkilokwetiapiny, były większe u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi.¹⁴

Szczegółowe różnice farmakokinetyczne w zależności od wieku przedstawiają się następująco:¹⁵

• U dzieci (10-12 lat): AUC metabolitu N-dealkilokwetiapiny było większe o około 62%, a Cmax o 49% w porównaniu z dorosłymi
• U młodzieży (13-17 lat): AUC metabolitu N-dealkilokwetiapiny było większe o około 28%, a Cmax o 14% w porównaniu z dorosłymi

Należy podkreślić, że obecnie brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.¹⁶