Właściwości farmakokinetyczne
Questax XR 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny zawartej w produkcie leczniczym Questax XR, występującym w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Produkt jest dostępny w dawkach 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg oraz 400 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).¹

Wchłanianie kwetiapiny

Kwetiapina po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem. Maksymalne stężenia (Tmax) kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu oraz jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny w osoczu osiągane są około 6 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym, maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny stanowi 35% wartości obserwowanej dla kwetiapiny.²

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje liniowość i proporcjonalność do dawek w zakresie dawkowania do 800 mg podawanych raz na dobę. Porównanie wskaźnika powierzchni pola pod krzywą stężenia (AUC) wykazało, że kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przyjmowana raz na dobę daje porównywalną ekspozycję ogólnoustrojową do tej samej dawki dobowej kwetiapiny fumaranu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Jednocześnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% niższe w stanie stacjonarnym. W przypadku metabolitu – norkwetiapiny, AUC jest mniejsze o 18% przy stosowaniu preparatu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do formy o natychmiastowym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania oceniające wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazały, że posiłki bogate w tłuszcze znacząco wpływają na parametry farmakokinetyczne kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu, powodując zwiększenie Cmax o 50% oraz AUC o 20%. Warto zauważyć, że nie można wykluczyć jeszcze większego wpływu wysokotłuszczowych posiłków na produkt leczniczy. Z kolei lekki posiłek nie wywiera istotnego wpływu na Cmax ani AUC kwetiapiny. W związku z powyższym zaleca się przyjmowanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu Questax XR raz na dobę, na pusty żołądek.⁴

Dystrybucja kwetiapiny

Kwetiapina charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 83%.⁵

Metabolizm kwetiapiny

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, wydalanie związku macierzystego w niezmienionej postaci z moczem i kałem stanowi mniej niż 5% podanej dawki.⁶

Badania in vitro pozwoliły ustalić, że głównym izoenzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest CYP3A4. Również norkwetiapina, główny aktywny metabolit kwetiapiny, jest tworzona i eliminowana głównie za pośrednictwem tego izoenzymu.⁷

W badaniach in vitro wykazano, że kwetiapina oraz kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności izoenzymów ludzkiego cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Efekt hamujący obserwowano jednak tylko przy stężeniach 5-50 razy wyższych niż stężenia osiągane w osoczu pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne w zakresie 300-800 mg/dobę. Na podstawie tych wyników uznaje się za mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innych leków pośredniczonego przez cytochrom P450.⁸

Badania na zwierzętach wskazują, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450. Jednak w badaniach interakcji z udziałem pacjentów z psychozami nie stwierdzono zwiększonej aktywności cytochromu P450 po podawaniu kwetiapiny.⁹

Eliminacja kwetiapiny

Okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi około 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny jest dłuższy i wynosi około 12 godzin. Wydalanie metabolitów następuje głównie z moczem (73% znakowanej radioaktywnie dawki) oraz w mniejszym stopniu z kałem (21%). Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i jej czynnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu krwi stanowi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce kwetiapiny między mężczyznami i kobietami.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu kwetiapiny o około 30-50% w porównaniu z dorosłymi w wieku 18-65 lat. To zmniejszenie klirensu może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na lek, co należy uwzględnić w doborze dawkowania u tej grupy pacjentów.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu ulega zmniejszeniu o około 25%. Jednak poszczególne wartości klirensu mieszczą się w zakresie typowym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek, co wskazuje na ograniczony wpływ dysfunkcji nerek na farmakokinetykę kwetiapiny.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ze względu na główną rolę wątroby w metabolizmie kwetiapiny, u pacjentów z niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny w osoczu o około 25%. Ponieważ lek jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby można spodziewać się zwiększonego stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wymagać dostosowania dawki w tej grupie chorych.¹⁴

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz u 12 osób z grupy młodzieży, które były poddane stabilnej terapii z zastosowaniem 400 mg kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, podawanej dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu związku macierzystego (kwetiapiny) po normalizacji względem dawki u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych, jednakże Cmax u dzieci osiągało górny zakres stężeń obserwowanych u dorosłych.¹⁵

W przypadku aktywnego metabolitu, N-dealkilokwetiapiny, zaobserwowano wyższe wartości AUC i Cmax u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. U dzieci w wieku 10-12 lat wartości te były większe odpowiednio o około 62% (AUC) i 49% (Cmax), natomiast u młodzieży w wieku 13-17 lat wzrost wynosił odpowiednio około 28% (AUC) i 14% (Cmax).¹⁶

Należy podkreślić, że obecnie brak jest danych dotyczących farmakokinetyki kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Questax XR) u dzieci i młodzieży.¹⁷

Parametry farmakokinetyczne w różnych populacjach