Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metamizolu sodowego

Metamizol sodowy, substancja czynna preparatu Pyralgina, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego profil bezpieczeństwa w różnych aspektach, w tym toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu metamizolu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, głównie na szczurach i psach. Wyniki tych badań wskazują na dawkozależny profil toksyczności.²

W przypadku szczurów, którym podawano metamizol doustnie przez okres 6 miesięcy w dawkach od 100 do 900 mg/kg masy ciała, zaobserwowano istotne zmiany hematologiczne. Przy najwyższej dawce (900 mg/kg masy ciała) po 13 tygodniach stwierdzono zwiększenie liczby retykulocytów oraz występowanie ciałek Heinza, co sugeruje wpływ leku na parametry morfologii krwi przy długotrwałym stosowaniu wysokich dawek.³

W badaniach na psach, którym podawano metamizol przez 6 miesięcy w dawkach od 30 mg do 600 mg/kg masy ciała, wykazano bardziej nasilone działania niepożądane. Od dawki 300 mg/kg masy ciała obserwowano objawy niedokrwistości hemolitycznej oraz zaburzenia funkcji wątroby i nerek. Wskazuje to na potencjalne ryzyko uszkodzenia tych narządów przy długotrwałym stosowaniu wysokich dawek leku.⁴

Genotoksyczność i rakotwórczość

Potencjał genotoksyczny metamizolu badano w testach in vitro i in vivo. Wyniki tych badań były niejednoznaczne, ponieważ uzyskano sprzeczne rezultaty nawet w identycznych systemach testowych, co utrudnia jednoznaczną ocenę potencjału genotoksycznego substancji.⁵

Długoterminowe badania nad potencjałem rakotwórczym metamizolu przeprowadzone na szczurach nie wykazały działania karcynogennego. Jednak w badaniach na myszach uzyskano niejednoznaczne wyniki – w dwóch z trzech przeprowadzonych długookresowych badań przy podawaniu dużych dawek metamizolu zaobserwowano liczne gruczolaki komórek wątroby. Obserwacje te sugerują potencjalną zależność gatunkową w odpowiedzi na lek w kontekście potencjału rakotwórczego.⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania dotyczące wpływu metamizolu na reprodukcję i rozwój potomstwa przeprowadzono na szczurach i królikach. Istotnym jest fakt, że nie wykazano działania teratogennego substancji u żadnego z badanych gatunków, co oznacza, że metamizol nie powodował wad rozwojowych u płodów.⁷

Jednakże obserwowano toksyczny wpływ na zarodki, którego nasilenie różniło się w zależności od gatunku zwierząt:

• U królików śmierć zarodków występowała już przy dawce dobowej 100 mg/kg masy ciała, która nie wykazywała toksyczności w stosunku do organizmu matki.⁸
• U szczurów śmierć zarodków obserwowano dopiero po podaniu dawek, które były również toksyczne dla matki.⁹

Dodatkowo, u szczurów dawki dobowe przekraczające 100 mg/kg masy ciała prowadziły do wydłużenia czasu trwania ciąży oraz upośledzenia przebiegu porodu, co skutkowało zwiększoną śmiertelnością zarówno matek, jak i potomstwa.¹⁰

Badania płodności wykazały niewielkie obniżenie częstości zachodzenia w ciążę w pokoleniu rodziców przy dawkach powyżej 250 mg/kg masy ciała na dobę. Co istotne, płodność pokolenia F1 (pierwszego pokolenia potomnego) nie została zaburzona, co sugeruje brak trwałego wpływu metamizolu na zdolności rozrodcze kolejnych pokoleń.¹¹