Właściwości farmakodynamiczne leku Polsart Plus

Polsart Plus należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II i diuretyków (kod ATC: C09DA07). Jest produktem złożonym zawierającym telmisartan – selektywny antagonista receptora angiotensyny II oraz hydrochlorotiazyd – diuretyk tiazydowy. Kombinacja tych składników wykazuje sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie krwi w większym stopniu niż każdy składnik zastosowany osobno. Produkt stosowany raz na dobę zapewnia efektywne i regularne obniżenie ciśnienia tętniczego w pełnym zakresie dawek terapeutycznych.¹

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, wypierając angiotensynę II z miejsc wiązania. Receptor AT1 odpowiada za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Istotną cechą telmisartanu jest brak jakiejkolwiek aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1.²

Selektywne łączenie się telmisartanu z receptorem AT1 ma charakter długotrwały. Lek nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, słabiej poznanych receptorów AT. Funkcje tych receptorów, podobnie jak efekt ich nadmiernej stymulacji przez angiotensynę II (której stężenie wzrasta pod wpływem telmisartanu), nie są w pełni poznane.³

Działanie telmisartanu obejmuje także zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Lek nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych, ani nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II) odpowiedzialnego również za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą.⁴

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i jest wciąż mierzalne do 48 godzin.⁵

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni wyjaśniony. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych ilościach.⁶

Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reniny w osoczu, zwiększenia wydzielania aldosteronu, co w konsekwencji powoduje zwiększone wydalanie potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Działanie telmisartanu poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron przeciwdziała utracie potasu związanej z diuretykami.⁷

Po zastosowaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, maksymalny efekt występuje po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego

Działanie hipotensyjne telmisartanu rozwija się stopniowo, począwszy od 3 godzin po pierwszej dawce. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁹

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia potwierdziły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny, włączając ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Wspierają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których stosunek minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia (through to peak ratio) przekraczał stale 80% zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg telmisartanu.¹⁰

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi produktami przeciwnadciśnieniowymi, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹¹

Efektywność różnych dawek produktu

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 687 pacjentów ocenianych pod względem skuteczności, u osób nieodpowiadających na dawkę produktu złożonego 80 mg + 12,5 mg wykazano większy efekt obniżający ciśnienie tętnicze krwi (o 2,7/1,6 mmHg dla ciśnienia skurczowego/rozkurczowego) przy zastosowaniu dawki 80 mg + 25 mg w porównaniu do kontynuowania leczenia dawką 80 mg + 12,5 mg. W dalszej obserwacji pacjentów otrzymujących dawkę 80 mg + 25 mg, ciśnienie ulegało dalszemu obniżeniu, prowadząc do całkowitego spadku o 11,5/9,9 mmHg (skurczowe/rozkurczowe).¹²

Łączna analiza dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie zaślepionych badań klinicznych kontrolowanych placebo, porównujących produkt złożony zawierający telmisartan i hydrochlorotiazyd w dawce 80 mg + 25 mg (n=2121 pacjentów) z walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 25 mg, wykazała istotnie większe obniżenie ciśnienia krwi o 2,2/1,2 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) na korzyść telmisartanu z hydrochlorotiazydem.¹³

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze wraca do wartości sprzed rozpoczęcia terapii stopniowo, w ciągu kilku dni, bez występowania zjawiska odbicia (rebound hypertension).¹⁴

W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących różne metody leczenia hipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była znacząco mniejsza niż po inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę.¹⁵

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Badanie ONTARGET

W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej telmisartanem i ramiprylem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badaniem objęto 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat, z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA), chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- i mikroalbuminurią).¹⁶

Pacjentów losowo przydzielono do trzech grup: otrzymującej telmisartan 80 mg (n=8542), otrzymującej ramipryl 10 mg (n=8576) lub otrzymującej jednocześnie telmisartan 80 mg i ramipryl 10 mg (n=8502). Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,5 roku.¹⁷

Badanie wykazało podobną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił z podobną częstością w grupach telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%), przy współczynniku ryzyka dla telmisartanu w stosunku do ramiprylu wynoszącym 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (non-inferiority) = 0,0019, z marginesem 1,13).¹⁸

Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny u pacjentów przyjmujących telmisartan i ramipryl wynosił odpowiednio 11,6% i 11,8%. Wykazano również porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem i udar mózgu nie zakończony zgonem) – współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08, p (non-inferiority) = 0,0004).¹⁹

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE-I, którzy spełniali pozostałe kryteria włączenia do badania ONTARGET, losowo przydzielono do grupy przyjmującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), stosowane jako uzupełnienie standardowej terapii. Mediana okresu obserwacji wyniosła 4 lata i 8 miesięcy.²⁰

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupą telmisartanu (15,7%) a placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p=0,22).²¹

W odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca nie zakończony zgonem oraz udar mózgu nie zakończony zgonem) wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu do placebo – współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048). Nie stwierdzono jednak różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).²²

Pacjenci przyjmujący telmisartan rzadziej zgłaszali występowanie kaszlu oraz obrzęku naczynioruchowego w porównaniu do pacjentów leczonych ramiprylem, natomiast częściej raportowano niedociśnienie.²³

Jednoczesne stosowanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Ponadto, w grupie stosującej terapię skojarzoną obserwowano zwiększony odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z dowolnej przyczyny. Stwierdzono także znacznie częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia oraz omdleń. Z tych powodów nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.²⁴

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy u osób przyjmujących telmisartan w porównaniu do placebo (0,70% vs. 0,49%, współczynnik ryzyka 1,43 (95% CI 1,00-2,06)). Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również wyższa w grupie telmisartanu (0,33%) w porównaniu do placebo (0,16%), ze współczynnikiem ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76). Obserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy może być przypadkowe lub wynikać z nieznanego dotąd mechanizmu.²⁵

Ryzyko przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁶

Badania te nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, wyniki te mają również znaczenie dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁷

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań analizowano 71533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC) w porównaniu z grupami kontrolnymi obejmującymi odpowiednio 1430833 i 172462 osoby.²⁸

Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50000 mg) wiązał się ze skorygowanym współczynnikiem ilorazu szans (OR) rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC. Zaobserwowano wyraźną zależność między łączną dawką a odpowiedzią zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²⁹

W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63067 osób, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25000 mg) i do 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100000 mg).³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadciśnieniu.³¹