Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Polfilin prolongatum

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania pentoksyfiliny (substancji czynnej leku Polfilin prolongatum) obejmują analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału rakotwórczego i mutagennego oraz wpływu na procesy rozrodcze. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że dawki toksyczne pentoksyfiliny są zależne od drogi podania substancji. Zaobserwowano, że u ludzi dawki na poziomie 80 mg/kg masy ciała podane drogą doustną powodują objawy ostrego zatrucia. W modelach zwierzęcych wartości toksycznych dawek przedstawiają się następująco:²

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności długoterminowej nie odnotowano istotnych uszkodzeń narządowych przy zastosowaniu następujących schematów dawkowania:³

• U szczurów – dawki do 1000 mg/kg mc./dobę podawane przez okres jednego roku
• U psów – dawki do 100 mg/kg mc./dobę podawane przez okres jednego roku

Zaobserwowano jednak istotne działania niepożądane u psów, którym podawano pentoksyfilinę w dawkach 320 mg/kg mc. i większych przez okres jednego roku. Efekty toksyczne obejmowały:⁴

• Zaburzenia koordynacji ruchowej – manifestujące się nieprawidłowymi wzorcami poruszania się
• Niewydolność krążenia – objawiającą się zaburzeniami hemodynamicznymi
• Krwotoki – wynikające prawdopodobnie z działania przeciwpłytkowego pentoksyfiliny
• Obrzęk płuc – jako konsekwencja zaburzeń krążeniowych
• Obecność komórek olbrzymich w badaniach mikroskopowych tkanek

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego pentoksyfiliny prowadzono przez 18 miesięcy u myszy i szczurów, stosując dawki do 570 mg/kg mc./dobę. W przypadku szczurów kontynuowano obserwację przez dodatkowe 6 miesięcy po zakończeniu podawania leku.⁵

Wyniki badań rakotwórczości wskazują, że:⁶

• U myszy nie stwierdzono działania rakotwórczego pentoksyfiliny
• U samic szczurów zaobserwowano nieznaczne zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolakowłókniaków sutka

Kliniczne znaczenie obserwacji dotyczącej gruczolakowłókniaków sutka u samic szczurów jest trudne do oceny, ponieważ:

1. Zmiany występowały z niewielką częstością
2. Znany jest fakt statystycznie istotnego zwiększenia liczby łagodnych gruczolakowłókniaków sutka u starszych samic szczurów niezależnie od stosowanego leczenia

Badania potencjału mutagennego z wykorzystaniem standardowych testów nie wykazały genotoksycznego działania pentoksyfiliny:⁷

• Test Amesa – oceniający mutacje powrotne w szczepach bakterii Salmonella typhimurium
• Test mikrojąderkowy – wykrywający uszkodzenia chromosomów
• Test UDS (nieplanowanej syntezy DNA) – identyfikujący uszkodzenia DNA

Wpływ na rozrodczość

Wpływ pentoksyfiliny na procesy reprodukcyjne oceniano w badaniach na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym szczurach, myszach, królikach i psach.⁸

Na podstawie uzyskanych wyników nie stwierdzono:

• Działania teratogennego – pentoksyfilina nie indukowała wad rozwojowych u płodów
• Efektu embriotoksycznego – nie obserwowano bezpośredniego toksycznego działania na rozwijające się zarodki
• Wpływu na płodność – zdolności reprodukcyjne samców i samic nie ulegały zaburzeniu

Jedynym zaobserwowanym efektem było częstsze obumieranie płodów, ale wyłącznie przy stosowaniu bardzo wysokich dawek pentoksyfiliny, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.⁹

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących jest fakt, że pentoksyfilina oraz jej metabolity przenikają do mleka, co wykazano w badaniach przedklinicznych.¹⁰