Właściwości farmakokinetyczne leku Piramil Biso

Piramil Biso to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: ramipryl i bisoprololu fumaran. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu składników aktywnych.

Bisoprolol – farmakokinetyka

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol po podaniu doustnym wchłania się prawie całkowicie (powyżej 90%) z przewodu pokarmowego. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), jego dostępność biologiczna jest wysoka i wynosi około 85-90%. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność leku. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 2-3 godzin po podaniu. Warto zaznaczyć, że szybkość i zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH i mogą być zmienne. Po doustnym podaniu 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynosi około 31,86 ng/ml i jest osiągane w ciągu około 2 godzin (Tmax).^{90%) z przewodu pokarmowego i, ze względu na mały efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10 – 15%), dostępność biologiczna leku po podaniu doustnym wynosi około 85 – 90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2-3 godzin. Zgłoszono jednak również, że szybkość/zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH i mogą być zmienne. Po doustnym podaniu 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>1}

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg mc. Bisoprolol wiąże się z białkami osocza w około 30%, przy stosunku metabolizmu wątrobowego do wydalania nerkowego wynoszącym 1:1. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że bisoprolol jest szybko i szeroko dystrybuowany w organizmie, natomiast tylko w niewielkim stopniu przenika przez łożysko. W porównaniu z metoprololem i propranololem, bisoprolol w mniejszym stopniu przenika przez barierę krew-mózg.²

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol cechuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W metabolizmie bisoprololu wykryto tylko szlaki oksydacyjne, bez następczej koniugacji. Jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do nieaktywnych metabolitów oraz przez CYP2D6, co nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenianie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego, które nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych u człowieka. Bisoprolol nie jest metabolizowany stereoselektywnie u człowieka i nie podlega polimorfizmowi genetycznemu oksydacji typu debryzochinowego. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie. Ponieważ bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy oraz niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (≤ 10%) po podaniu doustnym.³

Eliminacja bisoprololu

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema drogami: 50% jest metabolizowane przez wątrobę do nieaktywnych metabolitów, które są następnie wydalane przez nerki, a pozostałe 50% wydalane jest przez nerki w postaci niezmetabolizowanej. W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki. Całkowity klirens bisoprololu wynosi około 15 l/godz. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinne działanie po podaniu raz na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony do około 18 godzin, a u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁴

Kinetyka bisoprololu

Kinetyka bisoprololu ma charakter liniowy i nie zależy od wieku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 mg do 20 mg.⁵

Bisoprolol w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Parametry farmakokinetyczne bisoprololu badano u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością. Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) po 7 dniach leczenia bisoprololem w dawce 10 mg na dobę wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 62 µg/l (u zdrowych ochotników 36 µg/l). Zmiany te nie prowadziły jednak do klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W okresie 12 tygodni monitorowano pacjentów dializowanych, którzy otrzymywali bisoprolol w dawce 2,5 mg lub 5 mg na dobę z powodu nadciśnienia tętniczego. Parametry farmakokinetyczne zostały porównane z grupą kontrolną zdrowych ochotników. Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) leku był znacząco wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu z grupą ochotników. Maksymalne stężenie (Cmax) u pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg bisoprololu było prawie równe Cmax u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg. Klirens bisoprololu po podaniu doustnym (CL/F) wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą farmakokinetyki bisoprololu.⁷

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się do klinicznie istotnego poziomu u osób w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek pacjenta.⁸

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stadium III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest wyższe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml przy dawce dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.⁹

Ramipryl – farmakokinetyka

Wchłanianie ramiprylu

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie, określone na podstawie wykrywania leku w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie jest znacząco modyfikowane przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 do 4 godzin od podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia.¹⁰

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast ramiprylat w około 56%. Ramiprylat wiąże się z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) z wysokim powinowactwem w stężeniach zbliżonych do stężenia enzymu i powoli ustala równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym w wątrobie, nerkach i płucach wykazano znacznie wyższe stężenia ramiprylu niż we krwi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu wynosi około 500 l.¹¹

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu ramiprylatu przez karboksyloesterazy oraz do estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazyny i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, które są nieaktywne farmakologicznie.¹²

Wydalanie ramiprylu

Po doustnym podaniu ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Lek odzyskany z kałem mogą stanowić zarówno metabolity wydalane z żółcią, jak i lek niewchłonięty. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenia ramiprylatu w osoczu zmniejszają się w sposób trójfazowy:

• Początkowy szybki spadek, reprezentujący dystrybucję leku, ma okres półtrwania wynoszący 2-4 godziny
• Ze względu na silne wiązanie z ACE i powolną dysocjację od enzymu, ramiprylat wykazuje fazę pozornej eliminacji z okresem półtrwania 9-18 godzin
• Faza końcowej eliminacji ma wydłużony okres półtrwania >50 godzin

^{50 godzin.”>13}

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnych dawek ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania stężeń ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i był dłuższy dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica jest związana z nasycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane między drugim a czwartym dniem leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu po podaniu wielokrotnych dawek raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Liniowość/nieliniowość ramiprylu

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się być podobny w zakresie dawek od 5 mg do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. Niewielka nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu zaobserwowana po dawkach 10 i 20 mg u zdrowych ochotników była zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.¹⁵

Ramipryl w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W rezultacie zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki ramiprylu na podstawie klirensu kreatyniny.¹⁷

Karmienie piersią

Po doustnym podaniu ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu w mleku kobiecym. Jednakże wpływ wielokrotnego podawania ramiprylu na zawartość leku w mleku nie jest znany.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki ramiprylu przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu i wartości AUC (pola pod krzywą stężenia) ramiprylatu są wyższe u starszych pacjentów. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Również wydalanie z moczem nie różniło się u młodszych ochotników. Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były zasadniczo podobne do odpowiadających danych u młodszych, zdrowych osób. Odnotowano jednak również wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat) pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu z młodszymi ochotnikami (w wieku od 21 do 30 lat).¹⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p<0,001). W każdej z badanych grup wartość klirensu i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka.

Po podaniu ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg mc. ekspozycja u dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Podanie dawki ramiprylu 0,2 mg/kg mc. powodowało ekspozycję u dzieci większą niż uzyskana u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg.<sup data-drug="Piramil Biso" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p 20

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III-IV) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 godz., a okres półtrwania (t1/2) wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz., a okres półtrwania (t1/2) dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz. Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów w moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a u 80% zahamowanie trwało 24 godziny.

Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż zgłaszane u zdrowych ochotników. Tworzenie aktywnego metabolitu ramiprylatu nie uległo zmniejszeniu, ale było opóźnione. Wyniki te wskazują, że dla pacjentów z ciężką niewydolnością serca może być odpowiednia niska dawka, z zastosowaniem indywidualnego dobierania dawki, z początkowo niższymi dawkami (1,25 mg – 2,5 mg) oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.²¹

Rasa

Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny, w tym ramiprylu, jest na ogół mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.²²

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych