Właściwości farmakokinetyczne
Pamigen 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Pamigen

Przedstawione właściwości farmakokinetyczne dotyczą chlorowodorku donepezylu, substancji czynnej produktu leczniczego Pamigen dostępnego w tabletkach powlekanych 5 mg i 10 mg. Poniższy opis szczegółowo charakteryzuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania leku z organizmu.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym chlorowodorek donepezylu osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 3-4 godzinach. Istotną cechą farmakokinetyki leku jest liniowa zależność między dawką a stężeniem w surowicy oraz polem pod krzywą stężenie-czas. Okres półtrwania donepezylu w fazie eliminacji wynosi około 70 godzin, co ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ przy wielokrotnym podawaniu dobowych dawek dochodzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego.²

Stan stacjonarny osiągany jest po około 3 tygodniach regularnego stosowania leku. Po osiągnięciu tego stanu, stężenia chlorowodorku donepezylu w osoczu oraz związane z tym parametry farmakokinetyczne wykazują jedynie niewielkie wahania w ciągu doby. Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa na proces wchłaniania chlorowodorku donepezylu, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Chlorowodorek donepezylu charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 95%. Stopień wiązania aktywnego metabolitu, 6-O-dezmetylodonepezylu, z białkami osocza nie został dotychczas precyzyjnie określony.⁴

Dystrybucja leku do różnych tkanek organizmu nie została dokładnie poznana. Jednakże badania równowagi masy, przeprowadzone na zdrowych ochotnikach, dostarczają istotnych informacji. Po 240 godzinach od podania pojedynczej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znaczonego węglem 14C, około 28% znakowania pozostało nieodzyskane. Dane te wskazują, że lek i/lub jego metabolity mogą utrzymywać się w organizmie przez ponad 10 dni, co może mieć znaczenie kliniczne przy długotrwałej terapii.⁵

Metabolizm

Chlorowodorek donepezylu podlega procesom metabolicznym przy udziale enzymów cytochromu P450, prowadząc do powstania licznych metabolitów. Część leku jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Badania z wykorzystaniem chlorowodorku donepezylu znakowanego radioaktywnie (14C) wskazują, że po podaniu pojedynczej dawki 5 mg, radioaktywność w osoczu występowała w następujących formach:⁶

• Chlorowodorek donepezylu w postaci niezmienionej – 30%
• 6-O-dezmetylodonepezyl – 11% (jedyny metabolit wykazujący aktywność zbliżoną do związku macierzystego)
• N-tlenek cis-donepezylu – 9%
• 5-O-dezmetylodonepezyl – 7%
• Glukuronidowa pochodna 5-O-demetylodonepezyl – 3%

Wydalanie

Główną drogą eliminacji donepezylu i jego metabolitów jest wydalanie z moczem po uprzedniej biotransformacji. Badania z użyciem znakowanego radiologicznie donepezylu wykazały, że około 57% całkowitej podanej radioaktywności stwierdzono w moczu (z czego 17% stanowił donepezyl w postaci niezmienionej), a 14,5% w kale.⁷

Nie stwierdzono dowodów na istnienie krążenia wrotnego jelitowo-wątrobowego chlorowodorku donepezylu ani jego metabolitów. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin.⁸

Czynniki wpływające na parametry farmakokinetyczne

Badania wykazały, że płeć, rasa i palenie tytoniu nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenia chlorowodorku donepezylu w osoczu. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono odpowiednich, szczegółowych badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w wieku podeszłym ani pacjentów z chorobą Alzheimera lub demencją naczyniopochodną. Dostępne dane wskazują jednak, że średnie stężenia produktu u leczonych pacjentów są zbliżone do wartości obserwowanych u młodych, zdrowych ochotników.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych zaobserwowano u pacjentów z niewydolnością wątroby. U osób z łagodną lub średnio nasiloną niewydolnością wątroby stężenie donepezylu w osoczu w stanie stacjonarnym było znacząco podwyższone: średnie wartości AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) wzrosły o 48%, a średnie wartości Cmax (maksymalne stężenie leku) o 39%.¹⁰ Zmiany te mają istotne znaczenie kliniczne i mogą wymagać dostosowania dawkowania.