Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Palifren Long

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego leku Palifren Long opiera się na kompleksowych badaniach palmitynianu paliperydonu i paliperydonu prowadzonych na różnych modelach zwierzęcych. Testy te obejmowały badania toksyczności po wielokrotnym podaniu, ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu domięśniowym palmitynianu paliperydonu (w formie podawanej co miesiąc) oraz doustnym paliperydonu u szczurów i psów zaobserwowano głównie skutki o charakterze farmakologicznym. Wśród nich wyróżniono sedację oraz efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły sutkowe i narządy płciowe. U zwierząt, którym podawano palmitynian paliperydonu drogą domięśniową, odnotowano reakcję zapalną w miejscu wstrzyknięcia, a w niektórych przypadkach dochodziło do tworzenia się ropni.²

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach reprodukcji u szczurów z zastosowaniem rysperydonu (związku, który zarówno u szczurów, jak i u ludzi jest w znacznym stopniu metabolizowany do paliperydonu) podawanego doustnie, zaobserwowano niepożądane działania na masę urodzeniową i przeżywalność potomstwa. Natomiast po domięśniowym podaniu palmitynianu paliperydonu ciężarnym samicom szczurów w dawkach do 160 mg/kg m.c./dobę (co odpowiada 4,1-krotności poziomu ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce 150 mg), nie wykazano embriotoksyczności ani wad rozwojowych.³

Warto zauważyć, że po podaniu ciężarnym zwierzętom innych antagonistów dopaminy stwierdzono negatywny wpływ na zdolność uczenia się i rozwój motoryczny potomstwa.⁴

Potencjał genotoksyczny

Badania wykazały, że zarówno palmitynian paliperydonu, jak i paliperydon nie wykazują działania genotoksycznego.⁵

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy leku był przedmiotem szczegółowych badań zarówno dla paliperydonu, jak i rysperydonu (prekursora paliperydonu). W badaniach rakotwórczości doustnie podawanego rysperydonu u szczurów i myszy zaobserwowano zwiększoną częstość występowania:

• Gruczolaków przysadki mózgowej u myszy
• Hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki u szczurów
• Gruczolaków gruczołu sutkowego u obu gatunków

⁶

Dodatkowo przeprowadzono szczegółową ocenę potencjału rakotwórczego domięśniowo podawanego palmitynianu paliperydonu u szczurów. Wyniki tych badań wykazały:

• Statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołu sutkowego u samic szczurów po dawkach 10, 30 i 60 mg/kg m.c./miesiąc
• Statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolaków i nowotworów złośliwych gruczołu sutkowego u samców szczurów po dawkach 30 i 60 mg/kg m.c./miesiąc (dawki te odpowiadają odpowiednio 1,2- oraz 2,2-krotności poziomu ekspozycji po najwyższej zalecanej u ludzi dawce 150 mg)

⁷

Guzy obserwowane w badaniach przedklinicznych mogą być związane z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 oraz hiperprolaktynemią wywołaną przez lek. Należy jednak podkreślić, że znaczenie tych wyników dotyczących guzów obserwowanych u gryzoni w odniesieniu do potencjalnego ryzyka u ludzi pozostaje nieznane.⁸

Wnioski z badań przedklinicznych

Przeprowadzone badania przedkliniczne leku Palifren Long dostarczyły istotnych danych dotyczących profilu bezpieczeństwa palmitynianu paliperydonu. Obserwowane efekty toksyczności miały głównie charakter farmakologiczny i były związane z mechanizmem działania leku jako antagonisty receptorów dopaminowych. Brak działania genotoksycznego przy jednoczesnej obserwacji efektów proliferacyjnych w tkankach hormonozależnych (zwłaszcza w gruczole sutkowym) wskazuje na mechanizm rakotwórczości związany z zaburzeniem równowagi hormonalnej, przede wszystkim z hiperprolaktynemią, a nie z bezpośrednim uszkodzeniem materiału genetycznego.