Podstawowa charakterystyka farmakokinetyczna

Paliperydon, substancja czynna produktu leczniczego Palifren Long, jest podawany w postaci estru palmitynowego (palmitynian paliperydonu), który działa jako prolek. Ze względu na bardzo małą rozpuszczalność w wodzie, palmitynian paliperydonu po wstrzyknięciu domięśniowym rozpuszcza się powoli, następnie ulega hydrolizie do paliperydonu i zostaje wchłonięty do krążenia ogólnego. Mechanizm ten zapewnia przedłużone uwalnianie substancji czynnej.¹

Profil uwalniania i charakterystyka leku

Profil uwalniania produktu Palifren Long jest długotrwały – uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już w pierwszym dniu po podaniu i trwa przez co najmniej 4 miesiące. Taki schemat dawkowania umożliwia utrzymanie terapeutycznych stężeń leku w organizmie przez dłuższy czas.²

Całkowita dostępność biologiczna palmitynianu paliperydonu po podaniu produktu leczniczego Palifren Long wynosi 100%, co stanowi istotną zaletę tej postaci farmaceutycznej.³

Wchłanianie i dystrybucja

Kinetyka wchłaniania

Po podaniu domięśniowym pojedynczej dawki, stężenie paliperydonu w osoczu stopniowo wzrasta, osiągając wartość maksymalną (C_max) przy medianie czasu T_max wynoszącej 13 dni.⁴

Całkowita ekspozycja na paliperydon po podaniu produktu leczniczego Palifren Long jest proporcjonalna do dawki w zakresie 25-150 mg, natomiast jest mniejsza niż proporcjonalna do dawki pod względem C_max dla dawek przekraczających 50 mg.⁵

Wpływ miejsca podania na farmakokinetykę

Miejsce podania iniekcji ma znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne leku. Po wstrzyknięciu domięśniowo pojedynczych dawek (25-150 mg) do mięśnia naramiennego zaobserwowano stężenie C_max większe o około 28% w porównaniu do wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego.⁶

Średnia proporcja stężenia maksymalnego do stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym w przypadku dawki 100 mg produktu leczniczego Palifren Long wyniosła 1,8 po podaniu do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego.⁷

Schemat dawkowania inicjującego

Dwa początkowe wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego dawki 150 mg w 1. dniu i dawki 100 mg w 8. dniu ułatwiają szybkie uzyskanie stężeń terapeutycznych.⁸ Początkowy schemat dawkowania produktu leczniczego Palifren Long ma na celu szybkie osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia paliperydonu podczas rozpoczynania terapii bez dodatkowego stosowania leku doustnie.⁹

Wiązanie z białkami i okres półtrwania

Wiązanie mieszaniny racemicznej paliperydonu przez białka osocza wynosi 74%.¹⁰ Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu paliperydonu w dawce z zakresu 25-150 mg wynosiła od 25 do 49 dni, co potwierdza długotrwałe utrzymywanie się leku w ustroju.¹¹

Po podaniu palmitynianu paliperydonu, enancjomery (+) i (-) paliperydonu przechodzą przemianę wzajemną, osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8.¹²

Metabolizm i eliminacja

Procesy metaboliczne

Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. Badania wykazały, że tydzień po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg natychmiast uwalnianego ¹⁴C-paliperydonu, 59% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem.¹³

Zidentyfikowano in vivo cztery szlaki metaboliczne paliperydonu, z których żaden nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki. Te szlaki obejmują:¹⁴

• dealkilację
• hydroksylację
• odwodornienie
• odłączenie benzizoksazolu

Badania in vitro sugerowały udział izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4 w metabolizmie paliperydonu, jednak badania in vivo nie potwierdziły, aby odgrywały one istotną rolę w metabolizmie tego związku.¹⁵

Analizy farmakokinetyki przeprowadzone w populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu doustnym tego leku między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim.¹⁶

Interakcje enzymatyczne

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym:¹⁷

• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2C8/9/10
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A4
• CYP3A5

Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-glikoproteiny (P-gp) i w dużych stężeniach hamuje w nieznacznym stopniu jej działanie. Znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane ze względu na brak danych in vivo.¹⁸

Drogi eliminacji

Około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale, co wskazuje na dominującą rolę wydalania nerkowego w eliminacji leku.¹⁹

Porównanie z doustną postacią leku

Produkt leczniczy Palifren Long opracowano w taki sposób, że dostarcza paliperydon przez miesiąc, podczas gdy paliperydon doustny o przedłużonym uwalnianiu jest podawany codziennie.²⁰

Ogólnie, całkowite stężenia początkowe produktu leczniczego Palifren Long znajdują się w zakresie ekspozycji obserwowanym po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu. Zastosowanie schematu początkowego dawkowania produktu leczniczego Palifren Long umożliwia pacjentom zachowanie zakresu ekspozycji odpowiadającego doustnej dawce 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu, nawet w dniach przed podaniem dawki (8. dzień i 36. dzień).²¹

Z powodu różnic między średnimi profilami farmakokinetycznymi tych dwóch produktów leczniczych, należy zachować ostrożność podczas bezpośredniego porównywania ich właściwości farmakokinetycznych.²²

Wpływ czynników patofizjologicznych i demograficznych

Zaburzenia czynności wątroby

Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę.²³ Chociaż nie zbadano skutków stosowania produktu leczniczego Palifren Long u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

W badaniu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), którym podawano doustnie paliperydon, stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były podobne do stężeń u osób z prawidłową czynnością wątroby.²⁵ Nie przeprowadzono badań dotyczących podawania paliperydonu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁶

Zaburzenia czynności nerek

Zbadano skutki podawania doustnego pojedynczej dawki paliperydonu wynoszącej 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjentom z różną czynnością nerek. Eliminacja paliperydonu zmniejszała się wraz ze zmniejszaniem szacunkowego klirensu kreatyniny.²⁷

Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony w zależności od stopnia niewydolności nerek:<sup data-drug="Palifren Long" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony o średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min), o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do 28

Na podstawie ograniczonej liczby obserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, u których stosowano produkt leczniczy Palifren Long, oraz symulacji farmakokinetycznych, zaleca się zmniejszenie dawki.²⁹

Wiek

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała różnic farmakokinetyki związanych z wiekiem.³⁰

Wskaźnik masy ciała (BMI) i masa ciała

Badania farmakokinetyki palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe stężenia paliperydonu w osoczu (10-20%) u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała.³¹

Rasa

Analiza farmakokinetyki w populacji danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu nie ujawniła zależnej od rasy różnicy w farmakokinetyce paliperydonu po podaniu paliperydonu w postaci iniekcji.³²

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami w zakresie parametrów farmakokinetycznych paliperydonu.³³

Palenie tytoniu

Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2; palenie tytoniu nie powinno mieć zatem wpływu na farmakokinetykę paliperydonu.³⁴

Nie badano bezpośrednio wpływu palenia tytoniu na farmakokinetykę paliperydonu w postaci iniekcji. Natomiast analiza farmakokinetyki w populacji na podstawie danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do osób niepalących. Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.³⁵