Właściwości farmakodynamiczne

Osaver HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, blokery receptora angiotensyny II (ARBs) w połączeniu z lekami moczopędnymi, oznaczonej kodem ATC: C09DA08.¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Osaver HCT to produkt złożony zawierający antagonistę receptora angiotensyny II – olmesartan medoksomil oraz tiazydowy lek moczopędny – hydrochlorotiazyd. Połączenie tych dwóch substancji czynnych charakteryzuje się addycyjnym działaniem przeciwnadciśnieniowym, co skutkuje większym obniżeniem ciśnienia tętniczego niż w przypadku stosowania każdego z tych składników osobno.²

Produkt złożony Osaver HCT podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i stabilne obniżenie ciśnienia tętniczego przez całą dobę.³

Olmesartan medoksomil

Olmesartan medoksomil jest wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, który wykazuje aktywność po podaniu doustnym. Angiotensyna II to podstawowy hormon o działaniu naczynioruchowym w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywający kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Efekty działania angiotensyny II obejmują:

• skurcz naczyń krwionośnych
• pobudzenie wytwarzania i uwalniania aldosteronu
• pobudzenie pracy serca
• zwiększenie wchłaniania zwrotnego sodu w nerkach

Olmesartan hamuje działanie angiotensyny II poprzez blokowanie jej wiązania z receptorem AT1 w tkankach mięśni gładkich i nadnerczy. Działanie olmesartanu jest niezależne od źródła i szlaku produkcji angiotensyny II. Wybiórczy antagonizm olmesartanu względem receptorów angiotensyny II (AT1) prowadzi do wzrostu w osoczu stężenia reniny i angiotensyny I i II oraz spadku osoczowego stężenia aldosteronu.⁴

W nadciśnieniu tętniczym olmesartan medoksomil powoduje zależne od dawki długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Nie zaobserwowano dowodów na występowanie niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki leku, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani nadciśnienia z odbicia po nagłym zaprzestaniu leczenia.⁵

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i płynne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełną dobę. Podawanie olmesartanu medoksomilu raz na dobę prowadziło do podobnego obniżenia ciśnienia krwi, jak podawanie tej samej całkowitej dawki w dawkach podzielonych dwa razy na dobę.⁶

Podczas ciągłego leczenia maksymalne obniżenie ciśnienia krwi występuje po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii, chociaż istotne działanie hipotensyjne można zaobserwować już po 2 tygodniach leczenia.⁷

Badania kliniczne z olmesartanem

Wpływ olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i zachorowalność nie jest jeszcze w pełni poznany.⁸ Przeprowadzono jednak istotne badania kliniczne w tym zakresie:

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) objęło 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Badanie zostało zaprojektowane w celu oceny, czy leczenie olmesartanem medoksomilem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. Pacjenci byli obserwowani przez średnio 3,2 roku, otrzymując olmesartan medoksomil lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁹

W zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego badanie ROADMAP wykazało znaczące zmniejszenie ryzyka w odniesieniu do czasu wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu medoksomilu. Po uwzględnieniu różnic w ciśnieniu tętniczym to zmniejszenie ryzyka nie było już statystycznie istotne. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie leczonej olmesartanem medoksomilem i u 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.¹⁰

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano:

• Zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) w grupie otrzymującej olmesartan medoksomil i u 94 pacjentów (4,2%) w grupie placebo
• Częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była większa w grupie olmesartanu medoksomilu (15 pacjentów [0,7%]) w porównaniu do placebo (3 pacjentów [0,1%])
• Porównywalne częstości występowania udaru niezakończonego zgonem (14 pacjentów [0,6%] vs 8 pacjentów [0,4%])
• Zawał serca niezakończony zgonem wystąpił u 17 pacjentów [0,8%] w grupie olmesartanu vs 26 pacjentów [1,2%] w grupie placebo
• Zgony z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe: 11 pacjentów [0,5%] vs 12 pacjentów [0,5%]

Śmiertelność ogólna była liczbowo większa w grupie olmesartanu (26 pacjentów [1,2%]) w porównaniu do placebo (15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych zgonem.¹¹

Badanie ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) objęło 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią, z Japonii i Chin. Pacjentów losowo przydzielono do grup i obserwowano średnio przez 3,1 roku. Otrzymywali oni olmesartan medoksomil lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.¹²

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów w grupie olmesartanu medoksomilu (41,1%) i u 129 pacjentów w grupie placebo (45,4%) (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791).¹³

Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów otrzymujących olmesartan medoksomil (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%). Obejmował on:

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych: 10 pacjentów (3,5%) w grupie olmesartanu vs 3 pacjentów (1,1%) w grupie placebo
• Zgon z jakiejkolwiek przyczyny: 19 pacjentów (6,7%) vs 20 pacjentów (7,0%)
• Udar niezakończony zgonem: 8 pacjentów (2,8%) vs 11 pacjentów (3,9%)
• Zawał serca niezakończony zgonem: 3 pacjentów (1,1%) vs 7 pacjentów (2,5%)

¹⁴

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm hipotensyjnego działania tiazydowych leków moczopędnych nie jest w pełni poznany. Tiazydy wpływają bezpośrednio na mechanizm reabsorpcji elektrolitów w kanalikach nerkowych, zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżonych, równoważnych ilościach.¹⁵

Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do:

• Zmniejszenia objętości osocza
• Wzrostu aktywności reniny w osoczu
• Wzrostu wydzielania aldosteronu
• Zwiększonej utraty potasu i wodorowęglanów z moczem
• Spadku stężenia potasu w surowicy krwi

W procesie renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II, dlatego jednoczesne podawanie antagonisty receptora angiotensyny II (olmesartanu) prowadzi do odwrócenia utraty potasu związanej z tiazydowymi lekami moczopędnymi.¹⁶

Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, osiąga maksimum po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin.¹⁷

Badania epidemiologiczne wykazały, że długoterminowa monoterapia hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko umieralności i chorobowości sercowo-naczyniowej.¹⁸

Skuteczność kliniczna terapii skojarzonej

Produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd wykazuje addycyjne obniżenie ciśnienia krwi, którego nasilenie zwiększa się wraz ze wzrostem dawki każdej z substancji czynnych. W badaniach kontrolowanych placebo z użyciem dawek 20 mg + 12,5 mg oraz 20 mg + 25 mg produktu złożonego olmesartan/hydrochlorotiazyd, obserwowano średnie zmniejszenie minimalnego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (po korekcie względem placebo) odpowiednio o 12/7 mmHg i 16/9 mmHg.¹⁹

Wiek i płeć nie miały klinicznie istotnego wpływu na odpowiedź na leczenie terapią skojarzoną olmesartanem medoksomil i hydrochlorotiazydem.²⁰

Badania potwierdziły, że dodanie hydrochlorotiazydu w dawkach 12,5 mg i 25 mg u pacjentów z niewystarczająco kontrolowanym ciśnieniem przy monoterapii olmesartanem medoksomilem 20 mg spowodowało dodatkowe zmniejszenie 24-godzinnego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego mierzonego ambulatoryjnie odpowiednio o 7/5 mmHg i 12/7 mmHg w porównaniu z wartościami wyjściowymi podczas monoterapii olmesartanem. Dodatkowe obniżenie minimalnego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego mierzone metodami konwencjonalnymi wynosiło odpowiednio 11/10 mmHg i 16/11 mmHg.²¹

Skuteczność leczenia skojarzonego olmesartanem medoksomilem i hydrochlorotiazydem utrzymywała się podczas długotrwałego leczenia (przez rok). Zaprzestanie stosowania olmesartanu medoksomilu (z hydrochlorotiazydem lub bez) nie powodowało wystąpienia nadciśnienia z odbicia.²²

Badania kliniczne dawek 40 mg + 12,5 mg i 40 mg + 25 mg

Produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd w dawkach 40 mg + 12,5 mg i 40 mg + 25 mg był oceniany w trzech badaniach klinicznych obejmujących 1482 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.²³

W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność skojarzenia olmesartanu z hydrochlorotiazydem w porównaniu do monoterapii olmesartanem 40 mg, po 8 tygodniach leczenia ciśnienie skurczowe/rozkurczowe zmniejszyło się o 31,9/18,9 mmHg w grupie terapii skojarzonej w porównaniu do 26,5/15,8 mmHg w grupie monoterapii (p < 0,0001).<sup data-drug="Osaver HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność skojarzenia olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego względem monoterapii z zastosowaniem olmesartanu medoksomilu w dawce 40 mg pierwszorzędowym parametrem skuteczności było średnie zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej. Po 8 tygodniach leczenia ciśnienie skurczowe/rozkurczowe zmniejszyło się o 31,9/18,9 mmHg w grupie pacjentów przyjmujących skojarzenie olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem w porównaniu do 26,5/15,8 mmHg w grupie pacjentów przyjmujących olmesartan medoksomil w monoterapii (p 24

W drugim podwójnie zaślepionym badaniu niekontrolowanym placebo wykazano, że zwiększenie dawki u pacjentów niereagujących na monoterapię olmesartanem medoksomilem 40 mg – poprzez przejście na produkt złożony olmesartan/hydrochlorotiazyd w dawce 40 mg + 12,5 mg, a następnie na 40 mg + 25 mg – powodowało dalsze znaczące obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego. Potwierdziło to, że zwiększanie dawki ma kliniczne znaczenie w poprawie kontroli ciśnienia tętniczego.²⁵

W innym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, analizowano efekt dodania hydrochlorotiazydu u pacjentów z nieodpowiednio kontrolowanym ciśnieniem po 8 tygodniach monoterapii olmesartanem 40 mg. Pacjenci kontynuowali leczenie olmesartanem 40 mg lub otrzymywali dodatkowo hydrochlorotiazyd w dawkach 12,5 mg lub 25 mg przez 8 tygodni. Czwarta grupa otrzymywała produkt złożony olmesartan/hydrochlorotiazyd w dawce 20 mg + 12,5 mg.²⁶

Dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg powodowało dalsze obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o odpowiednio 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) i 7,4/5,3 mmHg (p<0,0001) w porównaniu do monoterapii olmesartanem 40 mg.<sup data-drug="Osaver HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg powodowało dalsze obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o odpowiednio 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) i 7,4/5,3 mmHg (p27

Porównanie pacjentów otrzymujących produkt złożony olmesartan/hydrochlorotiazyd w dawce 20 mg + 12,5 mg z pacjentami otrzymującymi dawkę 40 mg + 12,5 mg wykazało statystycznie istotną różnicę w obniżeniu ciśnienia skurczowego o 2,6 mmHg na korzyść większej dawki produktu złożonego (p=0,0255), podczas gdy ciśnienie rozkurczowe obniżyło się o 0,9 mmHg. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego (ABPM), oparte na średnich zmianach ciśnienia skurczowego/rozkurczowego w ciągu 24 godzin (w dzień i w nocy), potwierdziły wyniki konwencjonalnych pomiarów ciśnienia.²⁸

W kolejnym podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównano skuteczność produktu złożonego olmesartan/hydrochlorotiazyd w dawce 20 mg + 25 mg z produktem w dawce 40 mg + 25 mg u pacjentów, u których po 8 tygodniach leczenia olmesartanem 40 mg nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia.²⁹

Po 8 tygodniach leczenia skojarzonego ciśnienie skurczowe/rozkurczowe istotnie się obniżyło w odniesieniu do wartości początkowych – o 17,1/10,5 mmHg w grupie otrzymującej produkt złożony 20 mg + 25 mg i o 17,4/11,2 mmHg w grupie otrzymującej produkt 40 mg + 25 mg. Różnica między tymi dwoma grupami nie była statystycznie istotna przy zastosowaniu konwencjonalnych metod pomiaru ciśnienia, co można wyjaśnić znany efekt odpowiedzi na stałą dawkę antagonistów receptora angiotensyny II, takich jak olmesartan.³⁰

Jednakże 24-godzinne ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego (w dzień i w nocy) wykazały klinicznie istotną i statystycznie znaczącą różnicę w obniżeniu zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego na korzyść produktu złożonego olmesartan/hydrochlorotiazyd w dawce 40 mg + 25 mg w porównaniu do produktu w dawce 20 mg + 25 mg.³¹

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu złożonego olmesartan/hydrochlorotiazyd było w przybliżonym stopniu niezależne od wieku, płci czy statusu diabetologicznego pacjentów.³²

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Przeprowadzono badania z udziałem:

• 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), porównanych z grupami kontrolnymi liczącymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby

Wykazano, że duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a efektem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.³³

W innym badaniu wykazano możliwy związek między stopniem narażenia na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną. Zastosowano strategię jednoczesnego zbioru ryzyka i stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).³⁴