Właściwości farmakokinetyczne
Osaver HCT 40 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Osaver HCT

Produkt leczniczy Osaver HCT zawiera dwie substancje czynne: olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd, których profil farmakokinetyczny charakteryzuje się odmiennymi mechanizmami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych zarówno poszczególnych substancji czynnych, jak i ich kombinacji.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Olmesartan medoksomil

Olmesartan medoksomil jako prolek podlega szybkiej konwersji do aktywnej formy – olmesartanu. Proces ten zachodzi za pośrednictwem esteraz zlokalizowanych w błonie śluzowej jelita oraz we krwi żyły wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi ani wydzielinach ustrojowych nie wykrywa się samego olmesartanu medoksomilu ani łańcuchów bocznych cząsteczki medoksomilu. Biodostępność bezwzględna olmesartanu po podaniu doustnym w postaci tabletek wynosi 25,6%.²

Maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2 godzinach od doustnego podania olmesartanu medoksomilu. Stężenie olmesartanu w osoczu wzrasta liniowo wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej do około 80 mg. Obecność pokarmu ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, co pozwala na stosowanie leku zarówno w trakcie, jak i niezależnie od posiłków.³

Nie odnotowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce olmesartanu zależnych od płci pacjenta. Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (99,7%), jednakże ryzyko wystąpienia klinicznie znaczących interakcji polegających na wypieraniu innych substancji z wiązań białkowych jest niewielkie (co potwierdzono brakiem istotnej interakcji z warfaryną). Wiązanie olmesartanu z komórkami krwi ma niewielkie znaczenie kliniczne. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest mała i wynosi 16-29 l.⁴

Hydrochlorotiazyd

W przypadku doustnego podania olmesartanu medoksomilu w połączeniu z hydrochlorotiazydem, maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu jest osiągane po około 1,5-2 godzinach od podania dawki leku. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego rzeczywista objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁵

Metabolizm i eliminacja

Olmesartan medoksomil

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/h (CV 19%) i jest względnie niski w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, 10-16% podanej radioaktywności wykrywano w moczu (większość w ciągu 24 godzin), a pozostałą radioaktywność wykrywano w kale.⁶

Uwzględniając biodostępność wynoszącą 25,6%, można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i poprzez wydalanie wątrobowo-żółciowe (około 60%). Cała wykryta radioaktywność pochodziła z olmesartanu, nie zidentyfikowano żadnych innych istotnych metabolitów. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na znaczący udział dróg żółciowych w wydalaniu leku, stosowanie olmesartanu medoksomilu u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁷

Po wielokrotnym doustnym podaniu olmesartanu, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 10-15 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest po kilku pierwszych dawkach, a po 14 dniach ciągłego podawania leku nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/h i jest niezależny od dawki.⁸

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi w organizmie człowieka i jest wydalany prawie całkowicie do moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Około 60% podanej doustnie dawki ulega eliminacji w postaci niezmienionej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 10-15 godzin.⁹

Interakcje farmakokinetyczne produktu złożonego

Podczas jednoczesnego podawania olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem, dostępność ogólnoustrojowa hydrochlorotiazydu ulega zmniejszeniu o około 20%. Redukcja ta nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego. Z kolei kinetyka olmesartanu nie ulega zmianie podczas równoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem.¹⁰

Farmkokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) olmesartanu w stanie stacjonarnym zwiększa się w grupie osób w podeszłym wieku (65-75 lat) o około 35%, a u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) o około 44% w porównaniu z młodszą grupą wiekową.¹¹

Dane wskazują, że ogólnoustrojowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem, w porównaniu do młodych, zdrowych ochotników.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pole pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie stacjonarnym wzrasta o 62%, 82% i 179% odpowiednio w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek, w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych osób.¹³

Maksymalna zalecana dawka olmesartanu medoksomilu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) wynosi 20 mg raz na dobę. Stosowanie olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie jest zalecane.¹⁴

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania hydrochlorotiazydu ulega wydłużeniu.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki, wartości AUC olmesartanu były o 6% i 65% wyższe u pacjentów odpowiednio z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną zdrowych osób. Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania leku wynosiła 0,26%, 0,34% i 0,41% odpowiednio u osób zdrowych, pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Po podaniu wielokrotnych dawek doustnych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC olmesartanu była o około 65% wyższa niż u odpowiednio dobranych zdrowych ochotników, podczas gdy średnie wartości Cmax były podobne w obu grupach.¹⁷

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka początkowa olmesartanu medoksomilu wynosi 10 mg raz na dobę, a maksymalna dawka nie powinna przekraczać 20 mg raz na dobę. Nie przeprowadzono badań olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹⁹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Kolesewelam – substancja wiążąca kwasy żółciowe – może wywierać istotny wpływ na farmakokinetykę olmesartanu. W badaniach wykazano, że jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu i 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku u zdrowych ochotników spowodowało zmniejszenie Cmax o 28% oraz AUC olmesartanu o 39%. W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku efekt był słabszy i wyrażał się zmniejszeniem Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu został skrócony o 50-52% niezależnie od czasu podania kolesewelamu (jednocześnie czy 4 godziny przed przyjęciem).²⁰