Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Olmesartan medoksomil, aktywny składnik produktu leczniczego Osaver, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Badania te objęły analizę toksyczności przewlekłej, potencjału genotoksycznego, działania rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach, olmesartan medoksomil wykazywał działanie charakterystyczne dla antagonistów receptora AT1 oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Zaobserwowano następujące zmiany:²

• Wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny – zmiany te były wynikiem czynnościowych zmian w nerkach wywołanych zablokowaniem receptorów AT1
• Zmniejszenie masy mięśnia sercowego – efekt hemodynamiczny związany z działaniem przeciwnadciśnieniowym
• Obniżenie wskaźników czerwonokrwinkowych – redukcja liczby erytrocytów, poziomu hemoglobiny i wartości hematokrytu
• Histologiczne cechy uszkodzenia nerek obejmujące:
  • Zmiany regeneracyjne nabłonka nerkowego
  • Pogrubienie błony podstawnej
  • Poszerzenie cewek nerkowych

Powyższe działania niepożądane, będące konsekwencją farmakologicznego działania olmesartanu medoksomil, obserwowano również w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptora AT1 oraz inhibitorów ACE. Co istotne, nasilenie tych objawów można było ograniczyć poprzez jednoczesne doustne podawanie chlorku sodu.³

U szczurów i psów zaobserwowano również wzrost aktywności reninowej osocza oraz przerost/rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek. Te zmiany są typowe dla całej klasy inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1, jednakże wydają się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁴

Potencjał genotoksyczny

Badania genotoksyczności wykazały, że olmesartan medoksomil, podobnie jak inne leki z grupy antagonistów receptora AT1, zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w hodowlach komórkowych in vitro. Jest to istotna obserwacja, jednak w badaniach przeprowadzonych in vivo nie zaobserwowano podobnych efektów, nawet przy zastosowaniu bardzo dużych dawek doustnych olmesartanu medoksomilu, sięgających 2000 mg/kg.⁵

Kompleksowe badania genotoksyczności sugerują, że ryzyko wystąpienia genotoksycznego działania olmesartanu w warunkach klinicznych jest bardzo małe.⁶

Potencjał rakotwórczy

Olmesartan medoksomil nie wykazywał działania rakotwórczego w dwóch różnych modelach badań:⁷

• W dwuletnim badaniu przeprowadzonym na szczurach
• W dwóch sześciomiesięcznych badaniach oceniających rakotwórczość w modelu transgenicznym u myszy

Wyniki te wskazują na brak potencjału rakotwórczego olmesartanu medoksomilu w dawkach stosowanych klinicznie.

Wpływ na rozrodczość

W badaniach przeprowadzonych na szczurach, olmesartan medoksomil nie wpływał negatywnie na płodność i nie wykazywał działania teratogennego. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, zaobserwowano określone efekty przy narażeniu samic szczura na olmesartan medoksomil w późnym okresie ciąży i podczas laktacji:⁸

• Poszerzenie miedniczek nerkowych u samic
• Mniejsza przeżywalność potomstwa

W badaniach na królikach wykazano, że olmesartan medoksomil był bardziej toksyczny dla ciężarnych samic niż dla ciężarnych samic szczurów, co jest zjawiskiem obserwowanym również w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych. Mimo to, nie zaobserwowano toksycznego wpływu na płód.⁹

Powyższe dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania olmesartanu medoksomilu, aktywnego składnika produktu leczniczego Osaver, dostępnego w dawkach 10 mg, 20 mg i 40 mg w postaci tabletek powlekanych. Wyniki badań wskazują na typowy profil bezpieczeństwa dla antagonistów receptora AT1, z możliwymi do przewidzenia działaniami farmakologicznymi, których znaczenie kliniczne jest ograniczone.¹⁰