Właściwości farmakodynamiczne leku Osaver

Olmesartan medoksomil, substancja czynna leku Osaver, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA08). Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz udokumentowaną skutecznością kliniczną w terapii nadciśnienia tętniczego zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Olmesartan medoksomil to silny, doustny, wybiórczy antagonista receptora angiotensyny II typu AT1. Działanie farmakodynamiczne tego związku polega na blokowaniu wszystkich efektów angiotensyny II zależnych od receptora AT1, niezależnie od źródła lub szlaku syntezy angiotensyny II. Wybiórczy antagonizm w stosunku do receptora AT1 prowadzi do charakterystycznych zmian biochemicznych w organizmie – zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i II w osoczu, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu.²

Warto podkreślić, że angiotensyna II pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron jako podstawowy hormon o działaniu naczyniowym. Jej oddziaływanie na receptor typu 1 (AT1) ma istotne znaczenie w patofizjologii nadciśnienia tętniczego.³

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa

W terapii nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil wykazuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Istotną zaletą leku jest brak występowania niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki, brak tachyfilaksji w trakcie długotrwałego leczenia oraz brak efektu odbicia (wzrostu ciśnienia tętniczego) po zakończeniu terapii.⁴

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia efektywne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełne 24 godziny. Co istotne, podawanie leku raz dziennie wykazuje porównywalną skuteczność jak podawanie tej samej całkowitej dawki w schemacie dwukrotnym w ciągu doby.⁵

Maksymalny efekt hipotensyjny podczas ciągłej terapii olmesartanem medoksomilem obserwuje się po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Należy jednak podkreślić, że istotne działanie obniżające ciśnienie krwi ujawnia się już po 2 tygodniach leczenia.⁶

W praktyce klinicznej olmesartan medoksomil może być stosowany w terapii skojarzonej, np. z hydrochlorotiazydem, z którym wykazuje addytywne działanie hipotensyjne przy zachowaniu dobrej tolerancji leczenia.⁷

Należy zaznaczyć, że wpływ olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i zachorowalność nie został jeszcze w pełni określony.⁸

Badania kliniczne w populacji osób dorosłych

Badanie ROADMAP

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) miało na celu ocenę, czy leczenie olmesartanem medoksomilem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu uczestniczyło 4447 pacjentów z normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Okres obserwacji wynosił średnio 3,2 roku, podczas którego pacjenci otrzymywali olmesartan medoksomil lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych (z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II).⁹

Wyniki badania wykazały znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii w grupie otrzymującej olmesartan medoksomil. Po uwzględnieniu różnic w odniesieniu do ciśnienia tętniczego, zmniejszenie tego ryzyka nie wykazywało już jednak istotności statystycznej. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie leczonej olmesartanem medoksomilem i u 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.¹⁰

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano, że zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej olmesartan medoksomil i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy placebo. Odnotowano natomiast większą częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu medoksomilu w porównaniu do placebo (15 pacjentów [0,7%] wobec 3 pacjentów [0,1%]), przy podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem (14 pacjentów [0,6%] wobec 8 pacjentów [0,4%]), zawału serca niezakończonego zgonem (17 pacjentów [0,8%] wobec 26 pacjentów [1,2%]) i zgonu z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 pacjentów [0,5%] wobec 12 pacjentów [0,5%]). Śmiertelność ogólna była liczbowo wyższa w grupie olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] wobec 15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych zgonem.¹¹

Badanie ORIENT

W badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) oceniano wpływ olmesartanu medoksomilu na nerkowe i sercowo-naczyniowe punkty końcowe u 577 pacjentów z Japonii i Chin, z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią. W okresie obserwacji trwającym średnio 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmesartan medoksomil lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.¹²

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów w grupie olmesartanu medoksomilu (41,1%) i u 129 pacjentów w grupie placebo (45,4%), (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791).¹³

Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów otrzymujących olmesartan medoksomil (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%). W analizie poszczególnych składowych tego punktu końcowego stwierdzono następujące wyniki:¹⁴

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych: 10 (3,5%) pacjentów leczonych olmesartanem wobec 3 (1,1%) pacjentów otrzymujących placebo
• Zgon z jakiejkolwiek przyczyny: 19 (6,7%) wobec 20 (7,0%)
• Udar niezakończony zgonem: 8 (2,8%) wobec 11 (3,9%)
• Zawał serca niezakończony zgonem: 3 (1,1%) wobec 7 (2,5%)

¹⁵

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Działanie przeciwnadciśnieniowe olmesartanu medoksomilu w populacji pediatrycznej zostało ocenione w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 302 pacjentów w wieku 6-17 lat z nadciśnieniem tętniczym. Badana populacja składała się z grupy pacjentów rasy czarnej (112 pacjentów) oraz grupy mieszanej (190 pacjentów, w tym 38 pacjentów rasy czarnej). Główną przyczyną nadciśnienia w tej grupie badanej było nadciśnienie pierwotne, które występowało u 87% pacjentów rasy czarnej oraz u 67% pacjentów w grupie mieszanej.¹⁶

W badaniu zastosowano zróżnicowane dawkowanie w zależności od masy ciała pacjentów:¹⁷

Wyniki badania wykazały, że olmesartan medoksomil znacząco obniżał zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, w sposób zależny od dawki dostosowanej do masy ciała pacjenta. Zarówno w grupie stosującej małe, jak i duże dawki, zaobserwowano znaczące obniżenie ciśnienia skurczowego odpowiednio o 6,6 i 11,9 mmHg w porównaniu do wartości wyjściowych.¹⁸

Efektywność terapii potwierdzono również w dwutygodniowej fazie odstawiania leku, kiedy to zarówno w przypadku ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego obserwowano istotne statystycznie zjawisko „z odbicia” w grupie placebo w porównaniu do grupy przyjmującej olmesartan medoksomil. Leczenie wykazało skuteczność w obu grupach pediatrycznych, zarówno u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym, jak i wtórnym. Podobnie jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych rasy czarnej obserwowano mniejsze obniżenie ciśnienia tętniczego.¹⁹

W tym samym badaniu oceniono również efektywność olmesartanu medoksomilu u bardzo małych dzieci – 59 pacjentów w wieku 1-5 lat o masie ciała ≥5 kg otrzymywało 0,3 mg/kg mc. olmesartanu medoksomilu raz na dobę przez 3 tygodnie w otwartej fazie badania. Następnie pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej olmesartan medoksomil lub placebo w podwójnie zaślepionej fazie badania.²⁰

Po 2 tygodniach fazy odstawiania, średnie ciśnienie skurczowe/rozkurczowe mierzone podczas najmniejszego stężenia leku w osoczu było o 3/3 mmHg niższe w grupie przyjmującej olmesartan medoksomil w porównaniu z grupą placebo, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (95% CI -2 do 7/-1 do 7).²¹

Dodatkowe informacje z badań klinicznych

Warto zwrócić uwagę na wyniki dwóch dużych, randomizowanych badań klinicznych – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes), w których oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²²

Badanie ONTARGET przeprowadzono wśród pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²³

Oba badania nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko występowania hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, powyższe wyniki mają zastosowanie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Na podstawie tych danych, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Istotne są również wyniki badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą układu sercowo-naczyniowego lub obiema chorobami jednocześnie.²⁶

Badanie to zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo stwierdzono częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu. Ponadto w grupie aliskirenu odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek.²⁷