Właściwości farmakokinetyczne olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil, składnik aktywny produktu leczniczego Osaver, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Lek ten jest prolekiem, który podlega transformacji do aktywnej formy farmakologicznej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych parametrów farmakokinetycznych.¹

Wchłanianie i biodostępność olmesartanu

Olmesartan medoksomil jest szybko przekształcany do aktywnej formy farmakologicznej – olmesartanu. Proces ten zachodzi pod wpływem działania enzymów z grupy esteraz, które znajdują się w błonie śluzowej jelita oraz w krwi żyły wrotnej w trakcie absorpcji leku z przewodu pokarmowego. Badania farmakokinetyczne wykazały, że nie wykryto samego olmesartanu medoksomilu ani łańcuchów bocznych cząsteczki medoksomilu w osoczu krwi ani w wydzielinach organizmu, co potwierdza szybką i całkowitą konwersję proleku do formy aktywnej.²

Średnia bezwzględna biodostępność olmesartanu podanego w postaci tabletek jest stosunkowo niska i wynosi 25,6%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2 godzinach od doustnego podania leku. Istotną cechą farmakokinetyki olmesartanu jest liniowy wzrost stężenia leku w osoczu wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej, aż do dawki około 80 mg.³

Warto podkreślić, że pokarm ma niewielki wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego produkt leczniczy Osaver może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku, co zwiększa wygodę stosowania dla pacjenta.⁴

Dystrybucja olmesartanu w organizmie

Olmesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99,7%. Ta właściwość teoretycznie może prowadzić do interakcji z innymi lekami na zasadzie wypierania olmesartanu z połączeń z białkami, jednak badania kliniczne wykazały, że ma to małe znaczenie kliniczne. Potwierdzeniem tego jest brak istotnych klinicznie interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną, która również silnie wiąże się z białkami osocza.⁵

Stopień wiązania olmesartanu z komórkami krwi nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dawki dożylnej jest stosunkowo mała i wynosi 16-29 l, co sugeruje, że lek dystrybuuje się głównie w przestrzeni pozakomórkowej.⁶

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce olmesartanu zależnych od płci, co oznacza, że modyfikacja dawkowania w zależności od płci pacjenta nie jest konieczna.⁷

Metabolizm olmesartanu

Olmesartan medoksomil jako prolek podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia, podczas którego jest przekształcany do aktywnej formy – olmesartanu. W przeciwieństwie do wielu innych leków, olmesartan nie jest dalej metabolizowany w istotnym stopniu. W badaniach z użyciem olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem 14C nie wykryto żadnych innych istotnych metabolitów, a cała wykryta radioaktywność pochodziła z olmesartanu.⁸

Eliminacja olmesartanu

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo wolny w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (ok. 90 l/h). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem 14C, 10-16% podanej dawki wykrywano w moczu (zdecydowana większość w ciągu 24 godzin od podania), a resztę dawki wykrywano w kale.⁹

Biorąc pod uwagę biodostępność układową wynoszącą 25,6%, można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i poprzez wydalanie wątrobowo-żółciowe (około 60%). Warto zwrócić uwagę, że krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest nieznaczne.¹⁰

Ze względu na istotny udział dróg żółciowych w eliminacji leku, stosowanie olmesartanu medoksomilu u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.¹¹

Po wielokrotnym doustnym podaniu olmesartanu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wahał się od 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny osiągany był stosunkowo szybko, po podaniu pierwszych kilku dawek, a po 14 dniach ciągłego podawania leku nie obserwowano dalszej kumulacji. Klirens nerkowy leku wynosił około 0,5-0,7 l/h i był niezależny od dawki.¹²

Farmakokinetyka olmesartanu w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne olmesartanu u pacjentów pediatrycznych w wieku 1-16 lat z nadciśnieniem tętniczym. Wyniki tych badań wykazały, że klirens olmesartanu u pacjentów pediatrycznych był podobny do klirensu u pacjentów dorosłych, po dostosowaniu do masy ciała. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku zaobserwowano zwiększenie AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) w stanie stacjonarnym. U pacjentów w wieku 65-75 lat AUC było zwiększone o około 35%, natomiast u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) AUC było zwiększone o około 44% w porównaniu z młodszą grupą wiekową. Zjawisko to może być, przynajmniej częściowo, związane ze średnim zmniejszeniem czynności nerek w tej grupie pacjentów.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce olmesartanu. AUC w stanie stacjonarnym było zwiększone proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek:¹⁵

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – AUC zwiększone o 62%
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – AUC zwiększone o 82%
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – AUC zwiększone aż o 179%

Wartości te odnoszą się do porównania z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej. Tak znaczący wzrost ekspozycji na lek wymaga dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby również dochodzi do zmian w farmakokinetyce olmesartanu. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki wartości AUC dla olmesartanu były zwiększone o 6% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 65% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.¹⁷

Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wynosiła:¹⁸

• 0,26% u zdrowych osób
• 0,34% u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
• 0,41% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby

W badaniach z podaniem dawek wielokrotnych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC dla olmesartanu była o około 65% większa niż u odpowiednio dobranych zdrowych ochotników. Natomiast średnie wartości Cmax były podobne u osób z zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych ochotników.¹⁹

Warto podkreślić, że olmesartan medoksomil nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co należy uwzględnić przy kwalifikacji pacjentów do leczenia tym preparatem.²⁰

Interakcje farmakokinetyczne produktu leczniczego

Interakcja z kolesewelam

Kolesewelam, substancja wiążąca kwasy żółciowe, wywiera istotny wpływ na farmakokinetykę olmesartanu. Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku powoduje zmniejszenie Cmax olmesartanu o 28% oraz zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%.²¹

W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku obserwowano słabsze działanie, tj. zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Niezależnie od schematu podania (jednocześnie czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu), okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu został skrócony o 50-52%.²²