Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Normosan fix 22,02-29,79 mg antrapochodnych w przeliczeniu na glukofrangulinę A/saszetkę

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Normosan fix

Dla produktu leczniczego Normosan fix, zawierającego 22,02-29,79 mg antrapochodnych w przeliczeniu na glukofrangulinę A w saszetce, nie przeprowadzono kompleksowych badań przedklinicznych. Dostępne dane pochodzą z badań poszczególnych składników oraz analogicznych substancji.¹

Dane dotyczące kory kruszyny (Rhamnus frangula L.)

Brak jest kompleksowych testów przedklinicznych dotyczących przetworów z kory kruszyny.² Jednakże przeprowadzone badania na poszczególnych związkach dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa.

W testach mutagenności in vitro przeprowadzonych na modelu mikrosomalnym Salmonelli oraz w testach naprawy DNA wykonanych na pierwotnych hepatocytach szczura, składniki kory kruszyny takie jak emodyna, frangulina, a także wyciąg alkoholowy z Rhamnus frangula oraz produkt komercyjny z kory kruszyny wykazywały zależny od dawki wzrost częstości mutacji lub indukcji naprawy DNA.³

Badania z emodyną, która jest istotnym składnikiem przetworów z kory kruszyny, wykazały wpływ na długość cyklu rujowego oraz nefropatię u myszy. Należy zaznaczyć, że wiele pochodnych hydroksyloantracenu wykazywało właściwości mutagenne i genotoksyczne w licznych systemach testów in vitro, jednak nie zostało to jednoznacznie potwierdzone w systemach in vivo.⁴

W długoterminowych badaniach rakotwórczości zaobserwowano wpływ składników kory kruszyny na nerki i okrężnicę/jelito ślepe. Odnotowano również toksyczność reprodukcyjną, która była związana z toksycznością u matek spowodowaną skutkami biegunki.⁵

Dane dotyczące listka senesu (Cassia senna L. lub Cassia angustifolia Vahl)

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań przedklinicznych dla listków senesu lub ich przetworów, dostępne dane dotyczące strąków senesu mogą mieć zastosowanie również do listków senesu ze względu na podobieństwo składu.⁶

W 90-dniowym badaniu na szczurach, którym podawano strąki senesu w dawkach od 100 mg/kg do 1500 mg/kg (dawka równoważna dla człowieka: 16-242 mg/kg), zaobserwowano następujące zmiany:⁷

• Niewielki przerost nabłonka jelita grubego we wszystkich grupach badanych – zmiana odwracalna po 8-tygodniowym okresie zdrowienia⁸
• Zmiany rozrostowe w nabłonku wpustu żołądka, które również były odwracalne⁹
• Zależne od dawki kanalikowe nacieki bazofilowe i przerost nabłonka nerek (bez zaburzeń czynnościowych) przy dawkach 300 mg/kg na dzień i wyższych – zmiany te były odwracalne¹⁰
• Gromadzenie brązowego pigmentu w kanalikach nerkowych, prowadzące do ciemnych przebarwień powierzchni nerek, które częściowo utrzymywały się po okresie zdrowienia¹¹

W badaniu nie zaobserwowano zmian w splocie nerwowym okrężnicy. Istotnym jest fakt, że nie ustalono wartości NOEL (poziomu niewywołującego dających się zaobserwować skutków działania).¹²

Genotoksyczność i rakotwórczość senesu

Strąki senesu, wyciągi ze strąków oraz kilka pochodnych hydroksyloantracenowych wykazywały działanie mutagenne i genotoksyczne w wielu systemach testów in vitro. Należy jednak podkreślić, że sennozydy, reina i sennidyny nie wykazywały takich właściwości. W przypadku senesu i aloe-emodyny genotoksyczność nie została potwierdzona w systemach in vivo.¹³

W długoterminowych badaniach rakotwórczości przeprowadzonych ze strąkami senesu zaobserwowano wpływ na nerki oraz okrężnicę/jelito ślepe.¹⁴

Dane dotyczące pozostałych składników

Dla pozostałych składników preparatu Normosan fix, czyli owocu kminku (Carum carvi L.), liścia mięty pieprzowej (Mentha x piperita L.) oraz owocu bzu czarnego (Sambucus nigra L.), nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej, genotoksyczności i kancerogenności. Stanowi to istotną lukę w danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pełnego składu produktu.¹⁵

Implikacje dla bezpieczeństwa klinicznego

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych należy zwrócić uwagę na potencjalne właściwości genotoksyczne i mutagenne niektórych składników preparatu, zwłaszcza pochodnych hydroksyloantracenowych obecnych w korze kruszyny i listku senesu. Obserwowane w badaniach zmiany w nerkach i przewodzie pokarmowym, choć w większości odwracalne, mogą mieć znaczenie kliniczne, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu preparatu. Brak kompleksowych badań dla całego produktu oraz wszystkich jego składników ogranicza pełną ocenę bezpieczeństwa przedklinicznego preparatu Normosan fix.