Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania gabapentyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Neurontin (gabapentyna) obejmują szereg aspektów, w tym ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego gabapentyny wynikające z badań na zwierzętach laboratoryjnych.¹

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego gabapentyny została przeprowadzona w długoterminowym badaniu trwającym dwa lata na gryzoniach. W ramach eksperymentu myszom i szczurom podawano gabapentynę z dietą w zróżnicowanych dawkach:

• Myszy – 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę
• Szczury – 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę

Wyniki badań wykazały statystycznie znamienny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki, jednak wyłącznie u samców szczurów otrzymujących najwyższą dawkę gabapentyny (2000 mg/kg/dobę). Warto podkreślić, że maksymalne stężenie leku w osoczu tych zwierząt 10-krotnie przekraczało stężenia obserwowane u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 3600 mg na dobę.²

Zaobserwowane nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości, nie wpływały na przeżywalność samców szczurów, nie dawały przerzutów oraz nie naciekały okolicznych tkanek. Co więcej, były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt z grupy kontrolnej. Należy podkreślić, że znaczenie tych obserwacji w kontekście potencjalnego ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.³

Potencjał mutagenny

Badania potencjału genotoksycznego nie wykazały, aby gabapentyna posiadała właściwości mutagenne. Przeprowadzono standardowe oznaczenia zarówno in vitro (na komórkach bakterii i ssaków), jak i in vivo. Gabapentyna nie indukowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków oraz nie powodowała powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika. Podsumowując, wyniki badań nie wykazały potencjału genotoksycznego leku.⁴

Wpływ na płodność

Ocena wpływu gabapentyny na płodność nie wykazała żadnych działań niepożądanych w zakresie płodności i rozrodczości u szczurów, którym podawano dawki do 2000 mg/kg. Ta dawka około 5-krotnie przekraczała maksymalną dawkę stosowaną u człowieka, wyrażoną w mg/m².⁵

Potencjał teratogenny

Badania teratogenności przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupą kontrolną u potomstwa myszy, szczurów i królików, mimo stosowania wysokich dawek:

• U myszy – dawki do 50 razy wyższe niż dobowa dawka u ludzi (3600 mg), co odpowiada 4-krotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²
• U szczurów – dawki do 30 razy wyższe niż dobowa dawka u ludzi (3600 mg), co odpowiada 5-krotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²
• U królików – dawki do 25 razy wyższe niż dobowa dawka u ludzi (3600 mg), co odpowiada 8-krotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²

⁶

Zaobserwowano jednak wpływ gabapentyny na rozwój płodów u gryzoni. Lek powodował opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów, kończyn przednich i kończyn tylnych, co wskazuje na ogólne opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te obserwowano w następujących warunkach:⁷

• U ciężarnych myszy otrzymujących doustnie dawki 1000 lub 3000 mg/kg/dobę w okresie organogenezy
• U szczurów otrzymujących dawki 2000 mg/kg przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży

Powyższe dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Warto podkreślić, że u ciężarnych myszy, którym podawano niższą dawkę 500 mg/kg/dobę (około połowy dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²), nie stwierdzono działania teratogennego.⁸

W badaniach na szczurach zaobserwowano również inne efekty:

• W badaniu oceniającym wpływ na płodność i ogólną rozrodczość: zwiększona częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy dawce 2000 mg/kg/dobę
• W badaniu teratologicznym: podobne efekty przy dawce 1500 mg/kg/dobę
• W badaniu prenatalnym i postnatalnym: zwiększona częstość występowania tych zmian przy dawkach 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę

Znaczenie tych obserwacji nie jest w pełni wyjaśnione, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Wymienione dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².⁹

W badaniach teratologicznych przeprowadzonych na królikach obserwowano zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu. Ciężarne króliki otrzymywały dawki wynoszące 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę w okresie organogenezy. Dawki te odpowiadają około 0,3 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Ze względu na niewystarczające marginesy bezpieczeństwa, nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia podobnych skutków u ludzi.¹⁰

Implikacje wyników badań przedklinicznych

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa gabapentyny wykazały pewne efekty przy stosowaniu wysokich dawek leku, znacznie przekraczających dawki stosowane w terapii u ludzi. Szczególną uwagę należy zwrócić na wpływ leku na rozwój płodowy u zwierząt, co może mieć znaczenie w kontekście stosowania gabapentyny u kobiet w ciąży. Należy jednak pamiętać, że wyniki badań na zwierzętach nie zawsze bezpośrednio przekładają się na bezpieczeństwo stosowania u ludzi, a marginesy bezpieczeństwa dla niektórych obserwowanych efektów mogą być niewystarczające do całkowitego wykluczenia ryzyka u pacjentów.¹¹