Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania gabapentyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania gabapentyny, substancji czynnej produktu leczniczego Neurontin, obejmują ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na płodność i rozwój płodu. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań z uwzględnieniem ich znaczenia klinicznego dla pacjentów przyjmujących gabapentynę.¹

Badania potencjału rakotwórczego

W ramach oceny działania rakotwórczego przeprowadzono dwuletnie badanie na myszach i szczurach, którym podawano gabapentynę z dietą. Zastosowano następujące dawki: 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę u myszy oraz 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę u szczurów. Statystycznie znamienny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki zaobserwowano wyłącznie u samców szczura otrzymujących najwyższą dawkę (2000 mg/kg/dobę). Maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu tych zwierząt 10-krotnie przewyższało stężenia osiągane u ludzi przyjmujących maksymalną dawkę terapeutyczną 3600 mg/dobę.²

Należy podkreślić, że stwierdzone nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości, nie wpływały na przeżywalność samców szczurów, nie dawały przerzutów i nie naciekały okolicznych tkanek. Ich obraz był podobny do nowotworów obserwowanych u zwierząt z grupy kontrolnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla oceny ryzyka rakotwórczego gabapentyny u ludzi pozostaje niejasne.³

Badania potencjału mutagennego

Badania nie wykazały, aby gabapentyna posiadała potencjał genotoksyczny. W standardowych testach mutagenności przeprowadzonych zarówno na komórkach bakterii jak i komórkach ssaków in vitro, substancja nie wykazywała działania mutagennego. Gabapentyna nie indukowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Ponadto nie powodowała powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.⁴

Wpływ na płodność

W badaniach przeprowadzonych na szczurach, którym podawano gabapentynę w dawkach do 2000 mg/kg (około 5-krotnie wyższych od maksymalnej dawki u człowieka w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów dotyczących płodności czy zdolności rozrodczych.⁵

Badania teratogenności

Gabapentyna została przebadana pod kątem potencjalnego działania teratogennego u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania wad wrodzonych u potomstwa myszy, szczurów i królików otrzymujących gabapentynę w dawkach wielokrotnie wyższych od dawek stosowanych u ludzi:

• U myszy – dawki do 50 razy wyższe niż dawka 3600 mg/dobę u ludzi (co odpowiada 4-krotności dawki wyrażonej w mg/m²)⁶
• U szczurów – dawki do 30 razy wyższe niż dawka 3600 mg/dobę u ludzi (co odpowiada 5-krotności dawki wyrażonej w mg/m²)⁷
• U królików – dawki do 25 razy wyższe niż dawka 3600 mg/dobę u ludzi (co odpowiada 8-krotności dawki wyrażonej w mg/m²)⁸

Wpływ na rozwój płodu

U gryzoni zaobserwowano, że gabapentyna może wpływać na prawidłowy rozwój płodu. Stwierdzono opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów oraz kończyn przednich i tylnych, co wskazuje na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te wystąpiły w następujących przypadkach:

• U ciężarnych myszy otrzymujących doustnie dawki 1000 lub 3000 mg/kg/dobę w okresie organogenezy⁹
• U szczurów otrzymujących dawkę 2000 mg/kg przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży¹⁰

Powyższe dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².¹¹

Warto podkreślić, że nie stwierdzono działania teratogennego u ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg/dobę, co odpowiada około połowie dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m².¹²

Inne obserwacje rozwojowe

W badaniach na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy zastosowaniu różnych dawek gabapentyny:

• 2000 mg/kg/dobę w badaniu oceniającym wpływ na płodność i ogólną rozrodczość¹³
• 1500 mg/kg/dobę w badaniu teratologicznym¹⁴
• 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę w badaniu prenatalnym i postnatalnym¹⁵

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone, ale mogą one być związane z opóźnionym rozwojem płodu. Wymienione dawki również odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².¹⁶

Badania na królikach

W badaniu teratologicznym przeprowadzonym na królikach, którym w okresie organogenezy podawano gabapentynę w dawkach 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu. Stosowane dawki odpowiadają około 0,3 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².¹⁷

Biorąc pod uwagę wszystkie dane przedkliniczne należy zaznaczyć, że marginesy bezpieczeństwa są niewystarczające, aby całkowicie wykluczyć ryzyko wystąpienia niekorzystnych efektów u ludzi.¹⁸