Właściwości farmakokinetyczne nebiwololu

Nebiwolol jest lipofilnym, kardioselektywnym lekiem blokującym receptory beta-adrenergiczne, bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i działania stabilizującego błonę komórkową (l-enancjomer). Wywiera również działanie rozszerzające naczynia krwionośne za pośrednictwem tlenku azotu (d-enancjomer).¹

Wchłanianie

Oba enancjomery nebiwololu są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie nebiwololu, dlatego lek może być przyjmowany zarówno z posiłkami, jak i bez posiłków.²

Metabolizm

Nebiwolol podlega intensywnym procesom metabolicznym, gdzie część metabolitów zachowuje aktywność farmakologiczną (czynne hydroksymetabolity). Główne szlaki metaboliczne obejmują:³

• Alicykliczną i aromatyczną hydroksylację – kluczowe procesy przekształcania cząsteczki leku
• N-dealkilację – prowadzącą do modyfikacji struktury cząsteczki
• Sprzęganie z kwasem glukuronowym – ułatwiające eliminację metabolitów
• Tworzenie glukuronidów hydroksymetabolitów – dodatkowy etap zwiększający rozpuszczalność w wodzie

Metabolizm nebiwololu poprzez aromatyczną hydroksylację podlega genetycznemu polimorfizmowi procesów oksydacyjnych zależnych od enzymu CYP2D6. To zjawisko ma istotny wpływ na biodostępność leku, która wynosi około 12% u osób z szybkim metabolizmem i jest niemal całkowita u osób z wolnym metabolizmem.⁴

W stanie stacjonarnym przy zastosowaniu identycznych dawek występują znaczące różnice farmakokinetyczne między osobami o różnym fenotypie metabolicznym:⁵

• Maksymalne stężenie niezmienionego nebiwololu w osoczu jest około 23 razy większe u osób słabo metabolizujących w porównaniu z osobami o szybkim metabolizmie
• Różnica maksymalnego stężenia w osoczu pomiędzy obiema grupami pacjentów, uwzględniająca zarówno postać niezmienioną, jak i czynne metabolity, wynosi od 1,3 do 1,4 raza

Z powodu znaczących różnic w szybkości metabolizmu, dawkę leku Nedal należy zawsze ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta. Osoby z wolnym metabolizmem mogą wymagać stosowania mniejszych dawek.⁶

Szczególnej uwagi podczas doboru dawkowania wymagają następujące grupy pacjentów:⁷

• Pacjenci w wieku powyżej 65 lat
• Pacjenci z niewydolnością nerek
• Pacjenci z niewydolnością wątroby

Okres półtrwania

Okres półtrwania w fazie eliminacji enancjomerów nebiwololu zależy od szybkości metabolizmu i wynosi:⁸

• Średnio 10 godzin u osób z szybkim metabolizmem
• 3-5 razy dłuższy (około 30-50 godzin) u osób z wolnym metabolizmem

U osób z szybkim metabolizmem stężenie enancjomeru RSSS w osoczu jest nieco większe od stężenia enancjomeru SRRR, a różnica ta jest jeszcze bardziej wyraźna u osób wolno metabolizujących.⁹

Hydroksymetabolity obu enancjomerów charakteryzują się dłuższym okresem półtrwania:¹⁰

• Średnio 24 godziny u osób z szybkim metabolizmem
• Około 48 godzin (dwukrotnie dłuższy) u osób z wolnym metabolizmem

Stan stacjonarny

U większości pacjentów (szybko metabolizujących) stan stacjonarny stężenia leku w osoczu jest osiągany:¹¹

• W ciągu 24 godzin dla nebiwololu
• W ciągu kilku dni dla hydroksymetabolitów

Stężenia nebiwololu w osoczu są proporcjonalne do dawki w zakresie od 1 do 30 mg. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę nebiwololu.¹²

Dystrybucja

Oba enancjomery nebiwololu w osoczu są głównie związane z albuminami. Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki i wynosi:¹³

• 98,1% w odniesieniu do nebiwololu SRRR
• 97,9% w odniesieniu do nebiwololu RSSS

Objętość dystrybucji nebiwololu mieści się w zakresie od 10,1 do 39,4 l/kg, co świadczy o dobrym przenikaniu do tkanek.¹⁴

Wydalanie

Nebiwolol i jego metabolity są wydalane dwoma głównymi drogami. W ciągu tygodnia od podania produktu:¹⁵

• 38% dawki ulega wydaleniu z moczem
• 48% dawki jest eliminowane z kałem

Jedynie nieznaczna część podanej dawki nebiwololu (mniej niż 0,5%) wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej, co potwierdza intensywny metabolizm leku przed jego eliminacją z organizmu.¹⁶