Właściwości farmakodynamiczne moksyfloksacyny

Moksyfloksacyna, substancja czynna zawarta w preparacie Moloxin 400 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, chinolony przeciwbakteryjne (kod ATC: J01MA14). Wykazuje szereg właściwości farmakodynamicznych, które determinują jej skuteczność w zwalczaniu różnorodnych patogenów.¹

Mechanizm działania

Moksyfloksacyna charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, wykazując aktywność wobec wielu drobnoustrojów zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych w warunkach in vitro.²

Podstawowy mechanizm działania bakteriobójczego moksyfloksacyny polega na hamowaniu aktywności dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych – topoizomeraz typu II, czyli gyrazy DNA oraz topoizomerazy IV. Enzymy te są niezbędne dla prawidłowego przebiegu procesów replikacji, transkrypcji i naprawy bakteryjnego materiału genetycznego.³

Struktura chemiczna moksyfloksacyny zawiera charakterystyczne modyfikacje, które determinują jej szczególne właściwości farmakodynamiczne:

• Podstawienie grupą metoksylową w pozycji C8 – zwiększa siłę działania leku i zmniejsza selekcję opornych szczepów Gram-dodatnich w porównaniu do cząsteczek posiadających atom wodoru w tej pozycji⁴
• Podstawienie w pozycji C7 dużej grupy bicykloaminowej – zapobiega aktywnemu usuwaniu cząsteczki leku z komórki bakteryjnej, co występuje u niektórych bakterii Gram-dodatnich w związku z aktywnością produktów ekspresji genów norA i pmrA⁵

Wpływ na florę jelitową człowieka

Badania prowadzone u ochotników wykazały, że podawanie moksyfloksacyny wywiera określony wpływ na saprofityczną florę jelitową. Obserwowano zmniejszenie liczebności następujących bakterii: Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. i Klebsiella spp., a także beztlenowców takich jak Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. i Peptostreptococcus spp. Jednocześnie zanotowano zwiększenie liczby Bacteroides fragilis.⁶

Co istotne, powrót flory jelitowej do stanu początkowego następował stosunkowo szybko – w ciągu 2 tygodni od zakończenia podawania leku.⁷

Mechanizmy oporności

Moksyfloksacyna zachowuje skuteczność bakteriobójczą wobec szczepów, które wykazują oporność na inne grupy antybiotyków, takie jak penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, makrolidy czy tetracykliny. Wynika to z faktu, że mechanizmy oporności charakterystyczne dla tych grup nie wpływają na aktywność moksyfloksacyny.⁸

Jednakże inne mechanizmy oporności bakteryjnej mogą wpływać na wrażliwość drobnoustrojów na moksyfloksacynę, w tym:

• Zaburzenia barier przepuszczalności – mechanizm często występujący np. u Pseudomonas aeruginosa⁹
• Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki – zjawisko effluksu¹⁰

Oporność na moksyfloksacynę in vitro rozwija się powoli i następuje w wyniku wielostopniowych mutacji punktowych w genach kodujących obie topoizomerazy II – gyrazę DNA i topoizomerazę IV.¹¹ Ważną cechą moksyfloksacyny jest to, że w niewielkim stopniu podlega mechanizmom prowadzącym do czynnego usuwania antybiotyku z komórek patogenów Gram-dodatnich.¹²

Zaobserwowano zjawisko krzyżowej oporności między fluorochinolonami. Jednak ze względu na to, że moksyfloksacyna hamuje z jednakową siłą topoizomerazę II i topoizomerazę IV w niektórych bakteriach Gram-dodatnich, drobnoustroje te mogą pozostawać wrażliwe na moksyfloksacynę, mimo wykazywania oporności na inne chinolony.¹³

Wartości graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił kliniczne stężenia graniczne MIC moksyfloksacyny oraz wartości graniczne stref zahamowania wzrostu drobnoustrojów w metodzie dyfuzyjno-krążkowej (stan na 01.01.2014 r.).¹⁴

* Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych i są one niezależne od rozkładu MIC dla konkretnych gatunków. Wartości te można zastosować tylko do gatunków, dla których nie ustalono swoistych wartości stężeń granicznych. Nie należy ich odnosić do gatunków, dla których zaleca się przeprowadzenie oceny wrażliwości.¹⁵

Wrażliwość mikrobiologiczna

Należy podkreślić, że rozpowszechnienie oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności od rejonu geograficznego i czasu wyizolowania danego drobnoustroju. Dlatego też, zwłaszcza w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, należy brać pod uwagę lokalne dane dotyczące oporności.¹⁶

W sytuacjach, gdy ze względu na lokalną oporność bakterii przydatność moksyfloksacyny w niektórych zakażeniach może budzić wątpliwości, zaleca się konsultację z ekspertem w dziedzinie mikrobiologii klinicznej.¹⁷

Na podstawie danych mikrobiologicznych drobnoustroje można podzielić na następujące kategorie:

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁸

• Gardnerella vaginalis
• Staphylococcus aureus (metycylinowrażliwy)*
• Streptococcus agalactiae (grupa B)
• Grupa Streptococcus milleri* (S. anginosus, S. constellatus and S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae*
• Streptococcus pyogenes* (grupa A)
• Grupa Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁹

• Acinetobacter baumanii
• Haemophilus influenzae*
• Haemophilus parainfluenzae*
• Legionella pneumophila
• Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Bakterie beztlenowe:²⁰

• Fusobacterium spp.
• Prevotella spp.

Inne drobnoustroje:²¹

• Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*
• Chlamydia trachomatis*
• Coxiella burnetii
• Mycoplasma genitalium
• Mycoplasma hominis
• Mycoplasma pneumoniae*

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:²²

• Enterococcus faecalis*
• Enterococcus faecium*
• Staphylococcus aureus (metycylinooporny)

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:²³

• Enterobacter cloacae*
• Escherichia coli*
• Klebsiella pneumoniae*
• Klebsiella oxytoca
• Neisseria gonorrhoeae*
• Proteus mirabilis*

Bakterie beztlenowe:²⁴

• Bacteroides fragilis*
• Peptostreptococcus spp.*

Gatunki z opornością wrodzoną

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:²⁵

• Pseudomonas aeruginosa

* Skuteczność moksyfloksacyny została dowiedziona na szczepach wrażliwych w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach.²⁶

Warto zauważyć, że szczepy wytwarzające β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ang. Extended-Spectrum Beta-Lactamases, ESBL) są zwykle oporne na fluorochinolony.²⁷

Ponadto, w przypadku niektórych patogenów współczynnik oporności wynosi >50% w jednym kraju lub więcej.^{50% w jednym kraju lub więcej.”>28}