Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Moloxin 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Moloxin

Moksyfloksacyna, substancja czynna produktu leczniczego Moloxin, została szczegółowo przebadana w różnych modelach przedklinicznych obejmujących badania na zwierzętach laboratoryjnych, w celu oceny jej potencjalnego wpływu na różne układy i narządy. Dane te dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Wpływ na układy narządowe w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano wpływ moksyfloksacyny na kilka układów narządowych. W zakresie układu krwiotwórczego u szczurów i małp odnotowano niewielkie zmniejszenie liczby erytrocytów i płytek krwi. Ponadto, podobnie jak w przypadku innych chinolonów, występowały objawy hepatotoksyczności u szczurów, małp i psów, objawiające się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych oraz zwyrodnieniem wodniczkowym.²

W zakresie ośrodkowego układu nerwowego u małp wystąpiły objawy toksycznego działania manifestujące się drgawkami. Należy podkreślić, że wszystkie powyższe objawy obserwowano wyłącznie po zastosowaniu wysokich dawek moksyfloksacyny lub po długotrwałym leczeniu, co sugeruje, że przy standardowych dawkach terapeutycznych ryzyko wystąpienia tych efektów jest minimalne.³

Badania genotoksyczności i kancerogenne

Moksyfloksacyna, podobnie jak inne chinolony, wykazała właściwości genotoksyczne w testach in vitro przeprowadzonych z użyciem bakterii oraz komórek ssaków. Obserwowane efekty można wytłumaczyć oddziaływaniem na gyrazę bakteryjną, a w wysokich stężeniach – na topoizomerazę II w komórkach ssaków. Istotne jest, że istnieje stężenie progowe decydujące o genotoksyczności.⁴

Testy in vivo nie wykazały właściwości genotoksycznych moksyfloksacyny, mimo stosowania bardzo dużych dawek leku. Zapewnia to wystarczający margines bezpieczeństwa dla dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. W badaniach inicjacja-promocja przeprowadzonych na szczurach, moksyfloksacyna nie wykazała właściwości kancerogennych.⁵

Właściwości fotoreaktywne

Wiele chinolonów charakteryzuje się fotoreaktywnością i może wykazywać działanie fototoksyczne, fotomutagenne i fotokancerogenne. W odróżnieniu od innych przedstawicieli tej grupy leków, w badaniach in vitro i in vivo, prowadzonych w ramach obszernego programu badawczego, udowodniono, że moksyfloksacyna nie ma właściwości fototoksycznych ani fotogenotoksycznych, podczas gdy inne chinolony badane w tych samych warunkach takie właściwości wykazywały.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Moksyfloksacyna w wysokich dawkach hamuje szybką składową późnego prądu potasowego w mięśniu sercowym, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Badania toksykologiczne przeprowadzone na psach wykazały, że po doustnym zastosowaniu dawek wyższych niż 90 mg/kg masy ciała (odpowiadających stężeniom w osoczu powyżej 16 mg/l) zaobserwowano wydłużenie odstępu QT, jednak bez zaburzeń rytmu serca.⁷

Dopiero po dożylnym podaniu bardzo wysokich skumulowanych dawek, 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi (>300 mg/kg masy ciała), co odpowiada stężeniu w surowicy krwi 200 mg/l (stężenie 40-krotnie przekraczające stężenie terapeutyczne), zaobserwowano przemijające, nie zagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu.^{300 mg/kg mc.), co odpowiada stężeniu w surowicy krwi 200 mg/l (stężenie 40-krotnie przekraczające stężenie terapeutyczne), zaobserwowano przemijające, nie zagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu.”>8}

Wpływ na chrząstki stawowe

Chinolony, jako grupa leków, mogą powodować uszkodzenie chrząstek w dużych, obciążonych stawach u niedojrzałych zwierząt. W przypadku moksyfloksacyny, najniższe podawane doustnie dawki, które działały toksycznie na stawy u szczeniąt, były 4-krotnie wyższe (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) od maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej 400 mg (zakładając masę ciała 50 kg). Odpowiada to stężeniu w surowicy 2-3-krotnie wyższemu niż maksymalne stężenie terapeutyczne.⁹

Wpływ na narząd wzroku

Badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach i małpach (powtarzana dawka podawana przez 6 miesięcy) dowiodły braku toksycznego wpływu moksyfloksacyny na struktury gałki ocznej. Natomiast u psów podawane doustnie wysokie dawki (≥60 mg/kg masy ciała), po których stężenie w osoczu jest ≥20 mg/l, powodowały zmiany w elektroretinogramie, a w odosobnionych przypadkach atrofię siatkówki.¹⁰

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania dotyczące rozmnażania, przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach, wskazują, że moksyfloksacyna przenika przez łożysko. Badania na szczurach (doustnie i dożylnie) i małpach (doustnie) nie wykazały działań teratogennych ani zaburzeń płodności po podawaniu moksyfloksacyny.¹¹

U króliczych płodów zaobserwowano nieznaczne zwiększenie przypadków występowania wad rozwojowych kręgów i żeber, ale tylko po dawkach (20 mg/kg masy ciała dożylnie), które powodowały ciężką toksyczność u samicy. U małp i królików stężenia w surowicy, będące na poziomie stężeń terapeutycznych u ludzi, powodowały zwiększenie liczby poronień.¹²

Po podaniu moksyfloksacyny w dawkach 63-krotnie większych niż zalecana maksymalna dawka terapeutyczna, wyrażona w mg/kg masy ciała, i w stężeniu w osoczu mieszczącym się w zakresie stężenia terapeutycznego u ludzi, zaobserwowano u szczurów następujące efekty:

• Zmniejszenie masy płodu
• Zwiększenie liczby przypadków utraty ciąży
• Nieznaczne wydłużenie czasu trwania ciąży
• Zwiększoną spontaniczną aktywność u potomstwa obu płci

¹³

Zestawienie najważniejszych działań toksycznych w badaniach przedklinicznych