Specjalne ostrzeżenia
Mitoxantron Sandoz

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mitoxantron Sandoz

Mitoksantron, dostępny jako koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 2 mg/ml, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i zalecenia dotyczące bezpiecznego stosowania tego produktu leczniczego.¹

Zasady prawidłowego podawania leku

Mitoksantron powinien być wyłącznie podawany poprzez powolne dodawanie do grawitacyjnej infuzji dożylnej. Istnieją ściśle określone drogi podania, których należy bezwzględnie przestrzegać:²

• Przeciwwskazane drogi podania:
  • Podskórna – nie wolno podawać
  • Domięśniowa – nie wolno podawać
  • Dotętnicza – istnieją doniesienia o miejscowej/regionalnej neuropatii, niekiedy nieodwracalnej
  • Dokanałowa – może spowodować ciężkie powikłania z trwałymi następstwami, włączając napady padaczkowe prowadzące do śpiączki, ciężkie następstwa neurologiczne oraz porażenie obejmujące dysfunkcję jelit i pęcherza moczowego

Należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko wynaczynienia podczas podawania leku, które może prowadzić do ciężkiego miejscowego uszkodzenia tkanek. Opisano przypadki ciężkich miejscowych reakcji (martwicy) spowodowanych wynaczynieniem.³

Kardiotoksyczność

Jednym z najpoważniejszych powikłań leczenia mitoksantronem jest toksyczne działanie na mięsień sercowy, które może objawiać się jako potencjalnie nieodwracalna i prowadząca do zgonu zastoinowa niewydolność serca (CHF). Co istotne, działanie kardiotoksyczne może wystąpić:⁴

• Podczas aktywnego leczenia mitoksantronem
• Miesiące po zakończeniu leczenia
• Nawet lata po zakończeniu leczenia

Ryzyko kardiotoksyczności zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. U pacjentów onkologicznych otrzymujących dawkę skumulowaną 140 mg/m² pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, skumulowane ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca wynosi 2,6%. W badaniach porównawczych ogólny skumulowany wskaźnik prawdopodobieństwa umiarkowanego lub ciężkiego zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) po tej dawce wynosił 13%.⁵

Czynniki zwiększające ryzyko kardiotoksyczności:⁶

• Czynna lub utajona choroba układu krążenia
• Uprzednia lub jednoczesna radioterapia obszaru śródpiersia/osierdzia
• Uprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antrachinonami
• Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym

Monitorowanie czynności serca

Ze względu na potencjalne kardiotoksyczne działanie mitoksantronu zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca u wszystkich grup pacjentów:⁷

Pacjenci onkologiczni:

• Ocena lewokomorowej frakcji wyrzutowej (LVEF) przed podaniem pierwszej dawki (echokardiografia lub MUGA)
• Regularna kontrola czynności serca podczas leczenia
• Zalecana ocena LVEF w regularnych odstępach czasu lub w razie pojawienia się objawów zastoinowej niewydolności serca

Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym:⁸

• Ocena LVEF przed podaniem pierwszej dawki (echokardiografia lub MUGA)
• Ocena LVEF przed każdą kolejną dawką
• Ocena LVEF raz na rok przez okres do 5 lat od zakończenia leczenia
• Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nie powinni otrzymać skumulowanej dawki życiowej większej niż 72 mg/m² pc.
• Mitoksantron nie powinien być podawany pacjentom ze stwardnieniem rozsianym z LVEF <50% lub klinicznie znaczącym zmniejszeniem LVEF

Supresja szpiku kostnego

Mitoksantron może powodować supresję szpiku kostnego, która może być ciężka i długotrwała, zwłaszcza u pacjentów w złym stanie ogólnym lub leczonych uprzednio chemioterapią i/lub radioterapią.⁹

Ze względu na ryzyko mielosupresji, konieczne jest dokładne i częste monitorowanie parametrów hematologicznych i biochemicznych:¹⁰

• Pełna morfologia krwi z liczbą płytek przed podaniem pierwszej dawki
• Kontrola morfologii 10 dni po podaniu
• Kontrola przed każdą kolejną infuzją
• Dodatkowe kontrole w razie wystąpienia objawów zakażenia

Z wyjątkiem leczenia ostrej białaczki limfatycznej, mitoksantronu nie należy podawać pacjentom z wyjściową liczbą neutrofilów mniejszą niż 1500 komórek/mm³.¹¹

Szczególne zalecenia w przypadku stosowania dużych dawek mitoksantronu (>14 mg/m² pc./dobę przez 3 dni), takich jak w leczeniu białaczki:^{14 mg/m2 pc./dobę przez 3 dni), takich jak wskazane w leczeniu białaczki, może wystąpić ciężka mielosupresja. […] Należy zachować szczególną ostrożność w celu zapewnienia całkowitej remisji hematologicznej przed rozpoczęciem leczenia konsolidacyjnego (jeśli jest stosowane), a stan pacjentów należy ściśle monitorować w tej fazie.”>12}

• Ryzyko ciężkiej mielosupresji jest zwiększone
• Przed rozpoczęciem leczenia konsolidacyjnego należy zapewnić całkowitą remisję hematologiczną
• Stan pacjentów wymaga ścisłego monitorowania podczas fazy konsolidacji

Ryzyko wtórnych nowotworów złośliwych

Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II, w tym mitoksantronu, zwiększa ryzyko rozwoju wtórnej ostrej białaczki szpikowej (AML) i zespołu mielodysplastycznego. Ryzyko to jest szczególnie podwyższone przy:¹³

• Stosowaniu mitoksantronu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi
• Jednoczesnym stosowaniu radioterapii

Ze względu na to ryzyko, przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Należy również poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ostrej białaczki oraz konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku ich wystąpienia, nawet do 5 lat po zakończeniu leczenia.¹⁴

Stosowanie w stwardnieniu rozsianym

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność mitoksantronu nie były oceniane po leczeniu następującymi produktami leczniczymi stosowanymi w terapii stwardnienia rozsianego:¹⁵

• Natalizumab
• Fingolimod
• Alemtuzumab
• Fumaran dimetylu
• Teriflunomid

Stosowanie w raku piersi

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności w leczeniu adjuwantowym raka piersi i biorąc pod uwagę ryzyko białaczki, mitoksantron powinien być stosowany wyłącznie w leczeniu raka piersi z przerzutami.¹⁶

Ryzyko zakażeń

Mitoksantron ma działanie immunosupresyjne, które osłabia odpowiedź immunologiczną organizmu na zakażenia. W związku z tym:¹⁷

• Zakażenia ogólnoustrojowe należy leczyć jednocześnie z leczeniem mitoksantronem lub tuż przed jego rozpoczęciem
• Należy zachować szczególną ostrożność w monitorowaniu pacjentów pod kątem objawów infekcji

Szczepienia

Podczas terapii mitoksantronem istnieją istotne ograniczenia dotyczące szczepień:¹⁸

• Szczepionki zawierające żywe wirusy (np. przeciwko żółtej febrze):
  • Przeciwwskazane podczas leczenia mitoksantronem
  • Zwiększają ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych (np. krowianka zgorzelinowa, krowianka uogólniona)
  • Można rozważyć ich podanie nie wcześniej niż 3 miesiące po zakończeniu chemioterapii, z zachowaniem ostrożności

Antykoncepcja i płodność

Mitoksantron wykazuje działanie genotoksyczne i jest uważany za potencjalny czynnik teratogenny dla człowieka. W związku z tym konieczne jest stosowanie odpowiedniej antykoncepcji:¹⁹

• Mężczyźni:
  • Powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia
  • Antykoncepcja powinna być kontynuowana przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii
• Kobiety w wieku rozrodczym:
  • Muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem każdej dawki
  • Powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia
  • Antykoncepcja powinna być kontynuowana przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu terapii

Należy poinformować pacjentki o ryzyku przemijającego lub przetrwałego zaniku krwawień miesiączkowych związanego z leczeniem mitoksantronem.²⁰

Karmienie piersią

Mitoksantron jest wykrywalny w mleku ludzkim przez okres do jednego miesiąca od podania ostatniej dawki. Ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych u dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane i musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia.²¹

Mutagenność i działanie rakotwórcze

Mitoksantron wykazuje działanie mutagenne i rakotwórcze:²²

• Działanie mutagenne potwierdzono w testach na bakteriach, komórkach ssaków oraz in vivo u szczurów
• Działanie rakotwórcze wykazano u zwierząt laboratoryjnych już w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej
• Ze względu na powyższe, mitoksantron może mieć działanie rakotwórcze u ludzi

Zespół rozpadu guza nowotworowego

Podczas leczenia mitoksantronem zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza nowotworowego. W związku z tym konieczne jest monitorowanie stężenia kwasu moczowego, mocznika i elektrolitów u pacjentów otrzymujących lek.²³

Przebarwienie moczu i tkanek

Mitoksantron może powodować charakterystyczne przebarwienia, o czym należy poinformować pacjentów, aby uniknąć niepokoju z ich strony:²⁴

• Niebiesko-zielone zabarwienie moczu (utrzymujące się do 24 godzin po podaniu)
• Niebieskawe przebarwienie twardówki
• Niebieskawe przebarwienie skóry
• Niebieskawe przebarwienie paznokci

Zawartość sodu w produkcie

Należy uwzględnić zawartość sodu w produkcie Mitoxantron Sandoz, zwłaszcza u pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu:²⁵

• Fiolka 10 mg/5 ml: zawiera 0,739 mmol (17,10 mg) sodu w fiolce – produkt uznaje się za „wolny od sodu”
• Fiolka 20 mg/10 ml: zawiera 1,478 mmol (34,14 mg) sodu w fiolce, co odpowiada 1,7% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu (2 g) u osób dorosłych