Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Milurit

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania allopurynolu dostarczyły obszernych danych dotyczących jego potencjalnych efektów mutagennych, karcynogennych oraz teratogennych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę wyników badań w poszczególnych obszarach oceny bezpieczeństwa przedklinicznego.¹

Właściwości mutagenne

Przeprowadzone badania cytogenetyczne wykazały, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi w warunkach in vitro przy stężeniach sięgających 100 mikrogramów/ml. Podobnie nie zaobserwowano takich efektów w badaniach in vivo, w których substancja była podawana w dawkach do 600 mg na dobę przez średni okres 40 miesięcy.²

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że allopurynol nie tworzy związków nitrozowych w warunkach in vivo. Dodatkowo substancja ta nie wpływa na transformację limfocytów w badaniach in vitro.³

Kompleksowe badania biochemiczne oraz inne analizy cytologiczne dostarczyły silnych dowodów na to, że allopurynol nie wykazuje szkodliwego wpływu na DNA na żadnym etapie cyklu komórkowego. W oparciu o zebrane dane można stwierdzić, że substancja ta nie posiada właściwości mutagennych.⁴

Właściwości karcynogenne

Długoterminowe badania trwające do 2 lat, przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano allopurynol, nie wykazały żadnych dowodów na potencjalne działanie karcynogenne tej substancji. Jest to istotny element profilu bezpieczeństwa leku, wykluczający jego potencjał do indukcji procesów nowotworowych.⁵

Właściwości teratogenne

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie teratogenne allopurynolu na różnych modelach zwierzęcych:

• W jednym z badań na myszach zaobserwowano wady rozwojowe po dootrzewnowym podaniu dawek 50 lub 100 mg/kg w 10. lub 13. dniu ciąży.⁶
• Jednakże w analogicznym badaniu na szczurach, którym podawano dawki 120 mg/kg w 12. dniu ciąży, nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych.⁷

Szczególnie istotne są wyniki uzyskane w szeroko zakrojonych badaniach z wykorzystaniem wysokich dawek allopurynolu podawanych doustnie różnym gatunkom zwierząt w krytycznym okresie organogenezy (od 8. do 16. dnia ciąży):

Powyższe wyniki wskazują na brak istotnego potencjału teratogennego allopurynolu przy podawaniu doustnym nawet znacznych dawek substancji.⁸

Embriotoksyczność

Przeprowadzono również specjalistyczne badanie in vitro z wykorzystaniem płodowych gruczołów ślinowych myszy w hodowli, które służy do wykrywania potencjalnej embriotoksyczności. Wyniki tego badania wykazały, że allopurynol nie powinien wykazywać działania embriotoksycznego, o ile nie wywiera jednocześnie toksycznego wpływu na organizm matki. Sugeruje to, że ewentualne efekty toksyczne na rozwijający się płód mogą być wtórne do toksyczności matczynej, a nie wynikają z bezpośredniego działania substancji na tkanki płodowe.⁹