Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Milurit

Produkt leczniczy Milurit (allopurynol) wymaga zachowania szczególnej ostrożności w trakcie stosowania ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono kluczowe informacje dotyczące środków ostrożności, które należy podjąć podczas terapii tym lekiem.¹

Reakcje nadwrażliwości i ciężkie reakcje skórne

Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przybierać różne formy, w tym rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany jako reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – DRESS) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Są to rozpoznania kliniczne, których objawy stanowią podstawę do podejmowania decyzji o kontynuacji leczenia. W przypadku pojawienia się takich reakcji należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Pacjentów, u których wystąpił zespół nadwrażliwości lub SJS/TEN nie należy ponownie narażać na kontakt z lekiem. Zastosowanie glikokortykosteroidów może złagodzić skórne reakcje nadwrażliwości.²

Allel HLA-B*5801 i ryzyko reakcji nadwrażliwości

Występowanie allelu HLA-B*5801 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ogólnoustrojowego zespołu nadwrażliwości (DRESS) oraz SJS/TEN. Częstość występowania tego allelu różni się znacząco w zależności od grupy etnicznej:³

• Do 20% w populacji chińskiej (Han)
• 8-15% w populacji tajskiej
• Około 12% w populacji koreańskiej
• 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego

Przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia obecności allelu HLA-B*5801, szczególnie w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości u pacjentów z tym allelem.⁴

Jeżeli nie można przeprowadzić genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia. Zastosowanie genotypowania w innych grupach etnicznych nie zostało jednoznacznie określone.⁵

Jeśli pacjent jest nosicielem allelu HLA-B*5801 (zwłaszcza osoby pochodzenia chińskiego, tajskiego lub koreańskiego), nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje terapeutyczne, a potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Pacjenta należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów DRESS, SJS lub TEN oraz poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia przy pierwszych objawach. Należy pamiętać, że SJS/TEN może wystąpić nawet u pacjentów z negatywnym wynikiem badania na obecność HLA-B*5801, niezależnie od pochodzenia etnicznego.⁶

Przewlekła niewydolność nerek

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, szczególnie jeśli jednocześnie stosują leki moczopędne (zwłaszcza tiazydowe), mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN związanych z allopurynolem. W tej grupie pacjentów konieczna jest szczególna obserwacja pod kątem objawów zespołu nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego i trwałego przerwania leczenia w przypadku pojawienia się pierwszych objawów reakcji nadwrażliwości.⁷

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby konieczne jest stosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Milurit. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca leczonych lekami moczopędnymi bądź inhibitorami konwertazy angiotensyny, ponieważ w tej grupie mogą jednocześnie wystąpić zaburzenia czynności nerek.⁸

Bezobjawowa hiperurykemia

Bezobjawowa hiperurykemia sama w sobie nie jest wskazaniem do stosowania produktu leczniczego Milurit. Stan ten może być zazwyczaj wyrównany przez odpowiednie nawodnienie, dietę oraz leczenie przyczyny podstawowej.⁹

Stosowanie w ostrym napadzie dny

Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem w trakcie ostrego napadu dny moczanowej – należy poczekać do jego całkowitego ustąpienia, gdyż w przeciwnym wypadku może to wywołać kolejny napad. W początkowym okresie leczenia produktem Milurit może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów, podobnie jak przy stosowaniu leków urykozurycznych. Z tego powodu zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej miesiąc od rozpoczęcia terapii.¹⁰

Jeżeli podczas leczenia allopurynolem wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować terapię allopurynolem w niezmienionej dawce, jednocześnie podając odpowiedni lek przeciwzapalny.¹¹

Azatiopryna i 6-merkaptopuryna

Nie należy przepisywać allopurynolu pacjentom leczonym azatiopryną lub 6-merkaptopuryną, chyba że dawka tych leków zostanie zmniejszona do 25% pierwotnie przepisanej dawki. Jest to spowodowane hamowaniem przez allopurynol aktywności oksydazy ksantynowej, enzymu metabolizującego te substancje.¹²

Odkładanie się złogów ksantynowych

W stanach znacznego zwiększenia wytwarzania moczanów (np. w chorobach nowotworowych, zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając odpowiednie nawodnienie pacjenta, co sprzyja rozcieńczeniu moczu.¹³

Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych

Podczas prawidłowego leczenia produktem Milurit może dojść do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, co stwarza niewielkie ryzyko ich zaklinowania się w moczowodzie. W trakcie leczenia dny i kamicy moczanowej dobowa objętość moczu powinna wynosić co najmniej 2 litry, a pH moczu powinno zawierać się w zakresie 6,4-6,8.¹⁴

Hemochromatoza

Oksydaza ksantynowa, hamowana przez allopurynol, może uczestniczyć w redukcji i usuwaniu zmagazynowanego w wątrobie żelaza. Niektóre badania na gryzoniach wykazały zwiększone magazynowanie żelaza podczas leczenia allopurynolem, choć inne badania tego nie potwierdzają. Badanie na 28 zdrowych ochotnikach nie wykazało zmian w wątrobowym magazynowaniu żelaza podczas leczenia allopurynolem. Brakuje badań oceniających bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z hemochromatozą, dlatego podawanie allopurynolu tym chorym lub ich bliskim krewnym powinno odbywać się z dużą ostrożnością.¹⁵

Zaburzenia tarczycy

W długoterminowym badaniu obserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.^{Interakcje z innymi produktami leczniczymi}

Allopurynol może wchodzić w istotne interakcje z wieloma lekami, co wymaga szczególnej uwagi podczas jednoczesnego stosowania.

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

6-Merkaptopuryna i azatiopryna: Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Milurit jako inhibitor tego enzymu powoduje wydłużenie czasu działania tych leków. Przy jednoczesnym stosowaniu należy zmniejszyć dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny do 1/4 standardowej dawki, aby uniknąć toksyczności.¹⁷

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi

Widarabina (arabinozyd adeniny): Allopurynol może wydłużać okres półtrwania widarabiny, co wymaga uważnej obserwacji pacjenta pod kątem nasilonych działań toksycznych.¹⁸

Dydanozyna: Jednoczesne stosowanie allopurynolu (300 mg/dobę) i dydanozyny u zdrowych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV powoduje podwojenie wartości Cmax i AUC dydanozyny w osoczu. Ogólnie nie zaleca się równoczesnego podawania tych leków. Jeśli jest to konieczne, może być wskazane zmniejszenie dawki dydanozyny i dokładne monitorowanie pacjenta.¹⁹

Interakcje z salicylanami i lekami urykozurycznymi

Salicylany i leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów: Oksypurynol, główny metabolit allopurynolu o działaniu terapeutycznym, jest wydalany przez nerki podobnie jak moczany. Leki zwiększające wydalanie moczanów, takie jak probenecyd, lub salicylany stosowane w dużych dawkach mogą przyspieszać wydalanie oksypurynolu, potencjalnie zmniejszając skuteczność produktu Milurit. Znaczenie kliniczne tej interakcji należy oceniać indywidualnie.²⁰

Interakcje z lekami hipoglikemizującymi

Chlorpropamid: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stosujących jednocześnie Milurit i chlorpropamid może występować zwiększone ryzyko przedłużonego działania hipoglikemizującego. Wynika to z możliwej konkurencji obu leków podczas wydalania w cewkach nerkowych.²¹

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Opisywano rzadkie przypadki nasilenia działania przeciwzakrzepowego pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Z tego powodu wszyscy pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe powinni być uważnie monitorowani.²²

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Fenytoina: Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, jednak kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało jednoznacznie określone.²³

Interakcje z metyloksantynami

Teofilina: Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny przez allopurynol. Mechanizm tej interakcji wynika z udziału oksydazy ksantynowej w biotransformacji teofiliny u człowieka. U pacjentów rozpoczynających leczenie allopurynolem lub gdy zwiększana jest jego dawka, należy monitorować stężenie teofiliny.²⁴

Interakcje z antybiotykami

Ampicylina lub amoksycylina: Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów niestosujących obu leków jednocześnie. Nie ustalono przyczyny tej zależności, jednak zaleca się stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem, jeśli jest to możliwe.²⁵

Interakcje z cytostatykami

Podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu z cytostatykami (np. cyklofosfamidem, doksorubicyną, bleomycyną, prokarbazyną, chlormetyną) częściej występują zaburzenia składu krwi niż gdy te substancje są podawane oddzielnie. Z tego powodu należy regularnie kontrolować morfologię krwi.²⁶

Obserwowano nasilenie hamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów z chorobą nowotworową (inną niż białaczka) leczonych cyklofosfamidem oraz innymi lekami cytotoksycznymi i otrzymujących jednocześnie allopurynol. Jednak w kontrolowanym badaniu klinicznym allopurynol nie zwiększał toksyczności leków cytotoksycznych.²⁷

Interakcje z preparatami zawierającymi glin

Jednoczesne przyjmowanie wodorotlenku glinu może osłabiać działanie allopurynolu. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.²⁸

Interakcje z cyklosporyną

Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy brać pod uwagę możliwość nasilenia toksyczności cyklosporyny przy równoczesnym stosowaniu obu leków.²⁹

Interakcje z inhibitorami ACE

Jednoczesne stosowanie allopurynolu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju leukopenii, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Zalecana jest ostrożność podczas równoczesnego stosowania tych leków.³⁰

Istnieją doniesienia o wzroście ryzyka reakcji nadwrażliwości w przypadkach, gdy allopurynol podawano równocześnie z inhibitorami ACE, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.³¹

Jednoczesne podawanie allopurynolu i kaptoprylu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.³²

Interakcje z lekami moczopędnymi

Opisywano interakcje między allopurynolem a furosemidem, prowadzące do wzrostu stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy.³³

Podawanie allopurynolu jednocześnie z lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.³⁴

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania produktu Milurit podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane, mimo wieloletniego stosowania bez raportowanych niekorzystnych następstw. Produkt może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka.³⁵

Karmienie piersią

Allopurynol i jego metabolit oksypurynol są wydzielane do mleka kobiet karmiących piersią. U kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Mimo braku obserwowanego wpływu na dzieci karmione piersią, nie zaleca się stosowania leku Milurit u kobiet w okresie karmienia piersią.³⁶

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

U pacjentów przyjmujących allopurynol mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy i ataksja, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować szczególną ostrożność, przynajmniej do czasu upewnienia się, że lek nie wywołuje negatywnego wpływu na zdolność wykonywania tych czynności.³⁷

Przedawkowanie

Opisywano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu, wystąpiły między innymi nudności, wymioty, biegunka i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent wrócił do zdrowia.³⁸

Wchłonięcie dużych dawek produktu Milurit może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co zazwyczaj nie wywołuje szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, zwłaszcza 6-merkaptopurynę i/lub azatioprynę.³⁹

W przypadku przedawkowania nie jest znane swoiste antidotum. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.⁴⁰

Działania niepożądane

Działania niepożądane związane ze stosowaniem allopurynolu występują stosunkowo rzadko w populacji leczonych pacjentów i zazwyczaj mają niewielkie nasilenie. Częstość ich występowania zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i/lub wątroby.⁴¹